Made available in DSpace on 2016-05-11T13:06:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 mariana_rottini_ioc_dout_2015.pdf: 66121272 bytes, checksum: 81ebf83865bc58345b44635091ee970f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / As opções de tratamento para leishmaniose tegumentar, atualmente disponíveis, apresentam problemas envolvendo a eficácia, os efeitos colaterais e os casos de resistência do parasito relacionados aos principais fármacos utilizados. Além disso, todos os fármacos são de administração parenteral, o que depende de profissionais experientes e deslocamento do paciente ao local de tratamento. Por esse motivo, muitos abandonam o tratamento, o que leva ao surgimento de cepas de Leishmania resistentes. Isso tem incentivado a pesquisa de novos agentes, com características leishmanicidas que apresentem menores efeitos colaterais e que sejam de administração mais fácil. Assim, a utilização de produtos naturais, derivados de plantas, vem despertando o interesse de pesquisadores na busca de tratamentos alternativos para a leishmaniose cutânea. Alguns óleos essenciais têm mostrado, em ensaios experimentais, uma efetiva ação leishmanicida, o que faz desses compostos promissoras opções no tratamento desta doença. Resultados obtidos, anteriormente, pelo nosso grupo, demonstraram que o (-)\03B1-bisabolol apresenta potente atividade leishmanicida, in vitro, contra formas promastigotas e amastigotas intracelulares de L. amazonensis. Ao avaliarmos a citotoxicidade deste óleo demonstramos que este composto apresentou maior atividade citotóxica para os parasitos que para os macrófagos Além disso, foi possível demonstrar alterações morfológicas e ultraestruturais nos parasito, tanto em formas promastigotas, como em formas amastigotas interiorizadas por macrófagos tratadas com o (-)\03B1-bisabolol, através da microscopia eletrônica de transmissão. Baseados nestes resultados in vitro, obtidos pelo nosso grupo, desenvolvemos três formulações tópicas contendo (-)\03B1-bisabolol com diferentes concentrações, as quais foram utilizados no tratamento da leishmaniose experimental no modelo murino. Durante o tratamento com as formulações não observamos alterações que pudessem estar relacionadas com a citotoxicidade ao tratamento tópico. Observamos que os animais tratados com a formulação contendo 1.000 mg/kg/dia de (-)\03B1-bisabolol mostraram regressão e cicatrização das lesões, com diminuição da carga parasitária. Os animais tratados com 500 mg/kg/dia e 250 mg/kg/dia de (-)\03B1-bisabolol também mostraram regressão e cicatrização das lesões, entretanto, sem diminuição da carga parasitária. Diante dos resultados analisados, podemos destacar que o (-)\03B1-bisabolol possui ação leishmanicida, dose dependente, tanto in vitro quanto in vivo, demonstrando ter eficácia no tratamento da leishmaniose experimental, o que poderá transformá-lo num composto promissor, através de um estudo futuro que possibilite aprimorar a sua capacidade leishmanicida / The treatment currently available for cutaneous leishmaniasis have problems involving its efficacy, side effects and resistance cases. In addition, all drugs are administrated parenterally. For this reason, many patients abandon the treatment, which leads to the emergence of Leishmania resistant strains. This has encouraged the search for new agents with antileishmanial features that have fewer side effects. Thus, the use of natural products derived from plants has aroused the interest of researchers in the search for alternative treatments for cutaneous leishmaniasis. Some essential oils or isolated compounds from plants have been shown, in experimental trials, an effective activity against Leishmania, which makes these compounds promising options for the treatment of this disease. Results obtained previously by our group demonstrated that (-)α-bisabolol has potent leishmanicidal activity in vitro against promastigotes and intracellular amastigotes of Leishmania amazonensis. When evaluating the cytotoxicity of this oil we demonstrated that this compound present stronger cytotoxic activity against parasites than macrophages. Furthermore, morphological and ultrastructural changes of the parasite were demonstrated by transmission electron microscopy, both in promastigotes and amastigotes treated with (-)α-bisabolol. Due to the in vitro results obtained by our group, we have developed three topical formulations containing (-) α-bisabolol with different concentrations. During treatment with the formulations changes that might be related to cytotoxicity to topical treatment were not observed. Animals treated with the formulation containing 1.000 mg/kg/day (-) α-bisabolol, showed regression and healing of the lesions with reduction in parasite load. The animals treated with 500 mg/kg/day and 250 mg/kg/day (-)α-bisabolol also showed regression and healing of the lesions, however, without reduction of the parasitic load. On the analyzed results, we emphasize that the (-) α- bisabolol has leishmanicidal action both in vitro and in vivo, showing be effective in the treatment of experimental leishmaniasis, which could turn it into a promising compound through a future study enables leishmanicidal improve its capacity. / 2017-12-02

Introdução: segundo a literatura, sais de lítio podem produzir redução da função renal. A magnitude dessa informação é debatível, uma vez que não há estudo clínico randomizado e controlado entre usuários de lítio, em sua maioria pacientes com depressão ou transtorno bipolar. A possibilidade do uso do lítio para o tratamento da demência de Alzheimer prodrômica reforça a necessidade de maior investigação de efeitos adversos atribuídos ao lítio, especialmente com relação à função renal. Objetivos: avaliar a segurança da utilização do lítio em baixa dosagem com relação à função renal de pacientes idosos. Como objetivos secundários serão avaliadas: a segurança clínica através de exame e questionário específico, as funções tireoidiana, imunológica e o metabolismo glicêmico. Métodos: estudo randomizado e placebo controlado de 2 anos, seguido de fase aberta por mais 2 anos. Foram avaliados 59 idosos com comprometimento cognitivo leve com seguimento mínimo de dois anos (fase controlada). A função renal foi estimada através das fórmulas aMDRD e CKD- EPI, a partir de exames laboratoriais e dados clínicos coletados durante o estudo. As funções tireoidiana, imunológica e glicêmica foram avaliadas respectivamente através de TSH, T4 livre, leucócitos total, neutrófilos, linfócitos, glicemia e insulinemia de jejum, e HOMA-IR. A segurança clínica foi avaliada através de entrevista sistemática realizada a cada 3 meses, utilizando exame físico e a escala UKU para efeitos adversos. Resultados: não houve piora da função renal com o uso do lítio (litemia entre 0,25-0,5 mmol/l) tanto pela aMDRD (p=0,453) como pela CKD-EPI (p=0,181). Houve aumento significativo de neutrófilos (p=0,038) e do TSH (p=0,034). O grupo lítio apresentou incidência significativamente maior de diabetes mellitus (p=0,037) e arritmias (p=0,028), maior ganho de peso (p=0,015), mais sintomas na escala UKU (p=0,045), e maior interferência dos efeitos adversos do lítio em atividades diárias (p<0,001). Houve correlação entre a opinião de médico e do paciente nas interferências das atividades diárias atribuídas aos sintomas adversos (p<0,001). Conclusões: o uso de lítio em baixa dose não alterou a função renal, produziu alterações no sistema imunológico e tireoidiano sem impacto clínico, e foi seguro clinicamente. As razões do aumento de incidência de diabetes e arritmias merecem investigação posterior / Introduction: according to the literature, lithium salts may produce a reduction in kidney function. The magnitude of this information is debatable because there is no randomized and controlled clinical trial among lithium users, being mostly patients with depression or bipolar disorder. The possibility of using lithium for the treatment of prodromal Alzheimer\'s disease dementia increases the need for further investigation of adverse effects attributed to lithium, especially regarding to renal function. Objectives: To evaluate the safety of using low-dose lithium with respect to renal function in elderly patients. Secondary objectives were the evaluation of the clinical safety through specific questionnaire and clinical assessment, and to assess thyroid, immunological and glycemic function. Methods: a randomized and placebo controlled study for 2 years, followed by an open label follow-up of 2 years. We evaluated 59 elderly patients with mild cognitive impairment with accomplishment of at least two years of the controlled phase. Renal function was estimated by the aMDRD and CKD-EPI equation, and by laboratory and clinical data collected during the trial. The thyroid, immunological and glycemic functions were respectively evaluated by TSH, free T4, leukocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, fasting plasma glucose and insulin, and the HOMA-IR. The clinical safety was evaluated through systematic examination performed every 3 months, with physical examination, clinical interview and UKU scale for adverse effects. Results: There was no decline of renal function with the use of lithium (litemia between 0.25-0.5 mmol/l) both in the aMDRD (p=0.453) and CKD-EPI (p=0.181) equations. A significant increase of neutrophils (p=0.038) and TSH (p=0.034) were observed. The lithium group showed significantly higher incidence of diabetes mellitus (p=0.037), arrhythmias (p=0.028), weight gain (p=0.015), more symptoms of UKU scale (p=0.045), and greater interference from the adverse effects of lithium during daily activities (p<0.001). There was an observed correlation between the opinion of the attending physician and the patient in respect to the interference in daily activities secondary to the adverse symptoms (p<0.001). Conclusions: The use of lithium in low doses did not result in renal function impairment, produced subtle changes in the immunological system and thyroid function, and was clinically safe for adverse effects. The reasons for the increased incidence of arrhythmias and diabetes mellitus deserve further investigation

Introdução: segundo a literatura, sais de lítio podem produzir redução da função renal. A magnitude dessa informação é debatível, uma vez que não há estudo clínico randomizado e controlado entre usuários de lítio, em sua maioria pacientes com depressão ou transtorno bipolar. A possibilidade do uso do lítio para o tratamento da demência de Alzheimer prodrômica reforça a necessidade de maior investigação de efeitos adversos atribuídos ao lítio, especialmente com relação à função renal. Objetivos: avaliar a segurança da utilização do lítio em baixa dosagem com relação à função renal de pacientes idosos. Como objetivos secundários serão avaliadas: a segurança clínica através de exame e questionário específico, as funções tireoidiana, imunológica e o metabolismo glicêmico. Métodos: estudo randomizado e placebo controlado de 2 anos, seguido de fase aberta por mais 2 anos. Foram avaliados 59 idosos com comprometimento cognitivo leve com seguimento mínimo de dois anos (fase controlada). A função renal foi estimada através das fórmulas aMDRD e CKD- EPI, a partir de exames laboratoriais e dados clínicos coletados durante o estudo. As funções tireoidiana, imunológica e glicêmica foram avaliadas respectivamente através de TSH, T4 livre, leucócitos total, neutrófilos, linfócitos, glicemia e insulinemia de jejum, e HOMA-IR. A segurança clínica foi avaliada através de entrevista sistemática realizada a cada 3 meses, utilizando exame físico e a escala UKU para efeitos adversos. Resultados: não houve piora da função renal com o uso do lítio (litemia entre 0,25-0,5 mmol/l) tanto pela aMDRD (p=0,453) como pela CKD-EPI (p=0,181). Houve aumento significativo de neutrófilos (p=0,038) e do TSH (p=0,034). O grupo lítio apresentou incidência significativamente maior de diabetes mellitus (p=0,037) e arritmias (p=0,028), maior ganho de peso (p=0,015), mais sintomas na escala UKU (p=0,045), e maior interferência dos efeitos adversos do lítio em atividades diárias (p<0,001). Houve correlação entre a opinião de médico e do paciente nas interferências das atividades diárias atribuídas aos sintomas adversos (p<0,001). Conclusões: o uso de lítio em baixa dose não alterou a função renal, produziu alterações no sistema imunológico e tireoidiano sem impacto clínico, e foi seguro clinicamente. As razões do aumento de incidência de diabetes e arritmias merecem investigação posterior / Introduction: according to the literature, lithium salts may produce a reduction in kidney function. The magnitude of this information is debatable because there is no randomized and controlled clinical trial among lithium users, being mostly patients with depression or bipolar disorder. The possibility of using lithium for the treatment of prodromal Alzheimer\'s disease dementia increases the need for further investigation of adverse effects attributed to lithium, especially regarding to renal function. Objectives: To evaluate the safety of using low-dose lithium with respect to renal function in elderly patients. Secondary objectives were the evaluation of the clinical safety through specific questionnaire and clinical assessment, and to assess thyroid, immunological and glycemic function. Methods: a randomized and placebo controlled study for 2 years, followed by an open label follow-up of 2 years. We evaluated 59 elderly patients with mild cognitive impairment with accomplishment of at least two years of the controlled phase. Renal function was estimated by the aMDRD and CKD-EPI equation, and by laboratory and clinical data collected during the trial. The thyroid, immunological and glycemic functions were respectively evaluated by TSH, free T4, leukocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, fasting plasma glucose and insulin, and the HOMA-IR. The clinical safety was evaluated through systematic examination performed every 3 months, with physical examination, clinical interview and UKU scale for adverse effects. Results: There was no decline of renal function with the use of lithium (litemia between 0.25-0.5 mmol/l) both in the aMDRD (p=0.453) and CKD-EPI (p=0.181) equations. A significant increase of neutrophils (p=0.038) and TSH (p=0.034) were observed. The lithium group showed significantly higher incidence of diabetes mellitus (p=0.037), arrhythmias (p=0.028), weight gain (p=0.015), more symptoms of UKU scale (p=0.045), and greater interference from the adverse effects of lithium during daily activities (p<0.001). There was an observed correlation between the opinion of the attending physician and the patient in respect to the interference in daily activities secondary to the adverse symptoms (p<0.001). Conclusions: The use of lithium in low doses did not result in renal function impairment, produced subtle changes in the immunological system and thyroid function, and was clinically safe for adverse effects. The reasons for the increased incidence of arrhythmias and diabetes mellitus deserve further investigation