El presente trabajo de investigación pretende responder a diversas preguntas relacionadas con aspectos sociodemográficos y clínicos del jugador patológico que acude a tratamiento psicológico especializado en la Comunidad Autónoma de la Región de Murcia (CARM). Objetivos General Analizar aspectos sociodemográficos y psicopatológicos sobre población afectada por Juego Patológico (JP) que acude a tratamiento en la Asociación Murciana de Jugadores en Rehabilitación (ASMUJER) que permitan conocer y describir el perfil del ludópata murciano que busca ayuda por esta patología. Específicos 1. Recoger información sociodemográfica y psicopatológica del jugador patológico que acude a tratamiento. 2. Indagar qué factores se asocian para la realización de tratamiento. 3. Determinar la edad de inicio en esta patología, tiempo de evolución antes de buscar tratamiento y edad cronológica con la que se acude. 4. Conocer el grado de afectación en el JP al acudir y analizar la comorbilidad existente. 5. Concretar el tipo de juego predominante en la muestra. 6. Establecer si hay diferencias de género y si éste y la edad interfieren en el inicio de tratamiento. Metodología Muestra formada por 671 sujetos, 643 hombres y 28 mujeres, todos procedentes de la CARM, casi un 60% casados y de una edad cronológica media de 36 años. Los criterios de inclusión han sido acudir con signos de JP entre los años 2004 y 2014 y confirmar su diagnóstico; y los de exclusión, no cumplir criterios clínicos para el diagnóstico de JP y presentar algún trastorno psicótico. Se han administrado los siguientes instrumentos de evaluación: Cuestionario sociodemográfico y de utilización de juegos de azar con apuestas, SOGS, 16PF-5, Cuestionario de Evaluación IPDE y Registro de recaídas Se han analizado variables sociodemográficas (género, edad cronológica, estado civil, localidad y motivación para consultar), de JP (edad de inicio en el JP, tipos de juego, puntuación SOGS, tiempo de evolución) y psicopatológicas (patología dual, modalidad tratamiento, recaídas y dificultad del mismo). Se ha utilizado tanto un diseño transversal como uno longitudinal, en concreto de las recaídas de los pacientes. Conclusiones Perfil sociodemográfico y clínico hallados: hombre, de 36 años, casado o que vive en pareja, que acude a tratamiento por presión familiar, jugador de Máquinas Tragaperras (MT), que se inició antes de los 25 años, estuvo jugando entre 6 y 15 años, con un grado de JP elevado, una alta comorbilidad, inestable, ansioso, tenso, aprehensivo, dependiente, retraído, introvertido, reservado, abstraído, vigilante y desordenado. El hombre se inicia en el JP en la adolescencia y la mujer a edades más tardías. Ser varón y ser adolescente predisponen al JP cuando se da contacto con las apuestas. Ser adolescente y ser mujer dificultan la búsqueda de tratamiento. La familia es un factor que aproxima al jugador patológico a solicitar ayuda profesional, aunque la posibilidad de éxito se ve multiplicada cuando la decisión de acudir es propia. Las MT son el juego predominante. La restricción legal de menores no parece haberse cumplido en aquellos casos que se han iniciado al juego de MT en la adolescencia. La cercanía del recurso puede facilitar la puesta en práctica de tratamiento. Los jugadores patológicos presentan una elevada comorbilidad con trastornos de personalidad (TP), adictivos y ansioso-depresivos. Los jugadores patológicos con comorbilidad suelen presentar niveles más elevados de JP y mayor riesgo de recaídas. No se puede determinar que exista un TP propio del jugador patológico, aunque presentar comorbilidad se relaciona con una mayor desviación en los factores de personalidad estudiados. Sería recomendable realizar un estudio epidemiológico en la CARM sobre el JP. / This research aims to answer several questions related to sociodemographic and clinical aspects of the pathological gambler, who attends specialized psychological treatment in the Autonomous Region of Murcia (ARM). Objetives General Analyze sociodemographic and psychopathological aspects of a population affected by pathological gambling (PG) who attend treatment in the Murcia Rehabilitation Players Association (ASMUJER). Allowing to reveal and describe the profile of gamblers within Murcia who seek help for this condition. Specific 1. Collect sociodemographic and psychopathological information on pathological gamblers who come for treatment. 2. To investigate what factors are associated in order to perform treatment. 3. Determine the age of onset in this disease, evolution time before seeking treatment and chronological age at which it occurs. 4. Establishing the degree of involvement in the PG on attending the clinic and analyze existing comorbidity. 5. To specify the predominant game in the sample set. 6. Establish whether there are gender differences and whether this alongside age interferes with the start of treatment. Methodology Sample of 671 subjects, 643 men and 28 women, all from the CARM, nearly 60% of whom are married and with an average chronological age of 36 years. The criteria for inclusion of subjects consisted in them having signs of PG and attending the clinic between 2004 and 2014 with a confirmation of their diagnosis; the criteria for exclusion, not meeting clinical criteria for the diagnosis of PG and presenting a psychotic disorder. The following instruments of evaluation have been administered: sociodemographic questionnaire and the use of gambling through betting, SOGS, 16PF-5, questionnaire of evaluation IPDE and relapse registration. We analyzed demographic variables (gender, chronological age, marital status, location and motivation to consult), PG (age of onset in the JP, game types, SOGS score, duration) and psychopathological (dual diagnosis, treatment modality, relapse and difficulty thereof). We used both a crossover and longitudinal design, in particular on relapsing patients. Conclusions Sociodemographic and clinical profile found: male, 36 years old, married or living with a partner, who comes to treatment due to family pressure, Slots player (SP), who started before age 25, playing between 6 and 15 years with a high degree of PG, high comorbidity, unstable, anxious, tense, apprehensive, dependent, withdrawn, introverted, reserved, abstracted, vigilant and unorganised. Men start with PG in adolescent years and women at a later age. Being male and a teenager influences the PG when contact occurs with gambling. Being a teenager and a woman, seeking treatment becomes more difficult. Family is a factor that aids the pathological gambler to seek professional help. However, the possibility of success is multiplied when the decision is made solely by the gambler. SP is the predominant game. The legal restriction on underage players does not appear to have been met in cases where SP has been initiated during adolescent years. The proximity of resources can facilitate the implementation of treatment. The pathological gamblers have a high comorbidity with personality disorders (PD), anxiety, depression and addiction. Pathological gamblers with co-morbidity often have higher levels of PG and increased risk of relapse. You cannot determine that there is a specific PD in pathological gamblers, although the presence of comorbidity is associated with a greater deviation in personality factors of studied. It would be advisable to conduct an epidemiological study on the CARM on PG.

El consumo de sustancias de abuso en la sociedad actual es un problema con graves repercusiones sociales, económicas y sanitarias que va aumentando cada año y afecta a todas las clases sociales y grupos de edad. El consumo de drogas en mujeres en edad fértil y embarazadas es objeto de especial preocupación ya que son un colectivo especialmente sensible a su acción tóxica. La relación entre la salud sexual y el consumo de alcohol y otras drogas se ha estudiado desde distintas perspectivas y utilizando distintas metodologías, encontrando un incremento de conductas sexuales de riesgo, embarazos no deseados y de abortos voluntarios en mujeres consumidoras, pero siempre señalando las limitaciones de estos estudios y la complejidad de este tipo de asociaciones. El objetivo principal de este trabajo es analizar la prevalencia de consumo de drogas de abuso en mujeres embarazadas que solicitan una interrupción voluntaria del embarazo y estudiar la relación entre el consumo de dichas sustancias y distintas variables sociodemográficas y ginecológicas. Así mismo, analizar la validez de los cuestionarios estructurados de consumo frente a los análisis de marcadores de exposición en pelo para la detección del consumo en esta población. Material y métodos: Entre septiembre del 2007 y marzo del 2010 se recogieron muestras de cabello procedentes de237 mujeres gestantes, que interrumpieron voluntariamente su embarazo en una clínica acreditada de la Región de Murcia, en la semana 12 de gestación. La presencia de tabaco, opiáceos, cocaína, cannabis, MDMA y anfetaminas en cabello, Se analizó mediante cromatografía de gases acoplada con espectrometría de masas y las participantes cumplimentaron un cuestionario sobre el consumo de estas sustancias. Resultados: El perfil de la muestra se corresponde con la de una mujer entre 17 y 32 años, soltera, con pareja estable, nivel de estudios básicos, en un alto porcentaje de nacionalidad extranjera, que ya tenía al menos un hijo en el momento de la intervención y con antecedentes en el 43,5% de al menos un aborto anterior. Nuestra población no suele acudir a centros de planificación familiar de forma habitual ni utilizar métodos anticonceptivos para prevenir embarazos no deseados. Según los resultados en cabello el 35% de la población estudiada había consumido alguna droga ilegal en los tres meses previos a la intervención, 135 muestras fueron positivas a tabaco, 61 a cannabis, 36 a cocaína, 9 a opiáceos y 2 a MDMA. El consumo de sustancias de abuso legales e ilegales es más alto en la muestra estudiada que en la población femenina de edades similares o que en otros estudios realizados en mujeres gestantes que llevan los embarazos a término. Las mujeres consumidoras de drogas ilegales frente a las no consumidoras eran en mayor proporción españolas, no era su primer aborto y consumían más tabaco y alcohol. En los grupo de mujeres consumidoras de cocaína, opiáceos o MDMA y en el de policonsumidoras estas asociaciones eran más pronunciadas. El grupo de mujeres que consumía solo cannabis en relación con el grupo de no consumidoras era proporcionalmente más joven y soltera y utilizaba anticonceptivos en menor proporción. La entrevista materna no es válida para la detección del consumo de estas sustancias durante el embarazo, siendo el análisis del cabello mucho más útil para detectar este consumo. Sobre esta población de riesgo se han de establecer medidas de prevención con el fin de disminuir la elevada frecuencia de abortos de repetición e incluir el consejo específico sobre el uso de drogas de abuso en el colectivo de mujeres que solicitan una IVE. / Substance abuse in today's society is a problem with serious social, economic and health implications that increases each year and affects all social classes and age groups. Drug use in women of childbearing age and pregnant women is of particular concern as it is an especially sensitive group. The relationship between sexual health and alcohol and other substances of abuse has been studied from different perspectives and using different methodologies. An increase in risky sexual behavior, unwanted pregnancies and abortions in consumers have been found, but always pointing out the limitations of these studies and the complexity of such associations. The main objective of this paper was to analyze the prevalence of substances of abuse consumption in pregnant women who requested an abortion and to study the relationship with various demographic and gynecological variables. And also, to analyze the validity of structured questionnaires versus hair analysis (biomarkers) for detection of exposure or consumption in this population. Material & Methods: Between September 2007 and March 2010, 237 hair samples from pregnant women who voluntarily terminated their pregnancy in the 12th week of gestation in an accredited clinic in Murcia were collected. The presence of tobacco, opiates, cocaine, cannabis, MDMA and amphetamines in hair was analyzed using techniques of gas-mass chromatography and a questionnaire about the use of these substances was completed. Results: The mean profile of the sample corresponded to a woman between 17 and 32 years old, single, with stable partner, basic level studies, mostly of foreign nationality, who already had at least one child at the time of the intervention and with a history in 43.5% of at least one previous abortion. These women did not usually go to family planning centers nor use contraceptives to prevent unwanted pregnancies. According to the results in hair, a 35% of the study population used an illegal drug in the three months prior to the intervention, 135 samples were positive to tobacco, 61 to cannabis, 36 to cocaine, 9 to opiates and 2 to MDMA. Consumption of legal and illegal substances was higher in the sample than in the female population of similar age or in other studies in pregnant women who carried pregnancies to term. Women consumers of illegal drugs compared to non-users were Spanish in a higher proportion, it was not her first abortion and consumed more tobacco and alcohol. In the group of women who consumed cocaine, opiates or MDMA and that of polyconsumers, these associations were more pronounced. The group of women who consumed only cannabis in relation to the group of no consumers used contraceptives to a lesser extent and was proportionally younger and single. Interview was not valid for the detection of the use of these substances during pregnancy, being hair analysis more useful to detect this consumption. There should be established preventive measures in this population at risk in order to reduce the high rate of repeated abortions and to include specific advice on the use of substances of abuse in the group of women seeking an IVE.

El desarrollo de quimiosensores para la detección eficaz de aniones y cationes es un área de gran relevancia en el campo de la Química Supramolecula, debido al importante papel que juegan estas especies en procesos biológicos, ambientales y químicos. Paralelamente, ha ido emergiendo el diseño y aplicación de los receptores heteroditópicos preorganizados para la detección simultánea de especies aniónicas y catiónicas. Dentro de este contexto, los objetivos de esta tesis doctoral se centran en el diseño, síntesis y estudio del comportamiento sensor de diferentes tipos de receptores aza-heterocíclicos que contienen una unidad de señalización y, al menos, un anillo de imidazol como unidad de reconocimiento, covalentemente unidos. Además, la fusión angular de unidades azaheterocíclicas adicionales al imidazol permiten mejorar la capacidad de reconocimiento de estos receptores poli-azaheterocíclicos. Así, el primer objetivo de esta tesis está relacionado con el diseño y estudio de un receptor basado en el ferroceono en el que éste se encuentra unido a una unidad imidazo[4,5-f]quinoxalina. La fusión angular de la quinoxalina al anillo de imidazol genera una cavidad en la que los átomos de nitrógeno de ambos anillos pueden cooperar en el reconocimiento de cationes, mientras que el grupo NH del imidazol quedaría disponible para el reconocimiento de aniones. Este receptor, se comporta como sensor electroquímico y colorimétrico de cationes Zn2+, Cd2+, Hg2+ y Pb2+. El siguiente objetivo trata de la síntesis y estudio de 2-ferrocenil-1H-imidazo[4,5-f]quinoxalinas 7,8-disustituidas que contienen grupos fenilo, piridilo, furanilo o tiofenilo. El receptor difenil-sustituido se comporta como sensor redox, cromogénico y fluorescente selectivo de catión Pb2+, mientras que el receptor dipiridil-sustituido muestra capacidad para detectar selectivamente cationes Hg2+. Por otro lado, la funcionalización de la quinoxalina con anillos de tiofeno o furano contribuye a mejorar la eficacia del reconocimiento. Ambos receptores muestran una mayor afinidad por los aniones HSO4- y H2PO4- en presencia de los cationes Zn2+, Pb2+, Cd2+, Mg2+ o Ni2+. Se comportan como sensores de pares iónicos mediante una fuerte perturbación de su potencial redox y un incremento significativo de la intensidad de emisión. El siguiente objetivo propuesto se basa en la fusión de fenantreno, fenantrolina o pireno al sistema imidazoquinoxalina, para mejorar la selectividad y sensibilidad de los anteriores receptores. Así, los receptores derivados de las unidades dipirido-imidazo-fenacina e imidazo-fenantro-fenacina actúan como sensores selectivos redox, colorimétricos y fluorescentes de Hg2+, mientras que el derivado de la unidad dibenzo-imidazo-fenacina actúa como sensor altamente selectivo de Pb2+ en una mezcla acuo-orgánica. Además, se han sintetizado otros receptores 2-ferrocenil-benzobisimidazol 7-sustituidos por otra unidad de ferroceno, 2,4-dinitrobenceno o pireno. El receptor 2,7-ferrocenil disustiutuido actúa como sensor redox y fluorescente selectivo de Hg2+ y HSO4-. Por otro lado, el receptor ferrocenil-2,4-dinitrofenilo-bisimidazol se comporta como sensor redox y cromogénico de AcO-, H2PO4- y SO42- y los cationes Zn2+, Pb2+ y Hg2+, permitiendo la detección “a simple vista”. Por último, el ferroceil-pirenil-bisimidazol muestra un fuerte incremento de la intensidad de emisión en presencia de anión H2PO4-. Además, se ha descrito un receptor altamente preorganizado que combina las propiedades redox del ferroceno, las propiedades fotoemisivas del pireno y la capacidad coordinativa del anillo de imidazol. Esta diada ferrocenil-imidazopireno se comporta como sensor de pares iónicos separado, ya que es capaz de detectar un catión y un anión simultáneamente a través de dos canales: electroquímico y fluorescente. Finalmente, se ha descrito una familia de receptores basados en la unidad imidazo[4,5-e]-2,1,3-benzotiadiazol, diferentemente funcionalizados con otros anillos azaheterocíclicos con objeto de mejorar las propiedades frente al reconocimiento (pirrol, piridina, imidazol) o el carácter luminiscente (7-azaindol, benzo[g]indol). Esta familia de receptores exhibe un marcado solvatofluorocromismo y una intensa fluorescencia tanto en estado sólido como en disolución. Además, el receptor sustituido con una unidad de pirrol actúa como sensor luminiscente de compuestos nitroaromáticos, en particular, presenta una respuesta selectiva hacia el ácido pícrico. Por otro lado, el receptor funcionalizado con una unidad de piridina se comporta como sensor de las sales de Cd(AcO)2 y Zn(AcO)2 tanto en disolución como en estado sólido. Curiosamente, la formación de estos complejos en disolución permite la extracción selectiva de la sal de Zn2+ en presencia de la sal de Cd2+ tanto en disolución de cloroformo como en éter etílico. / The development of specific chemosensors for the efficient detection of anions and cations is an important subject in the field of Supramolecular Chemistry due to their fundamental roles in biological, environmental and chemical processes. Simultaneously, an emerging field within this area is based on the design and application of preorganized heteroditopic receptors for the simultaneous sensing both cationic and anionic guest species. In this context, the main objectives of this PhD thesis are focused on the design, synthesis and study of sensor behavior of several kinds of azaheterocyclic receptors containing a signal unit and, at least, a covalently linked amphoteric imidazole ring as binding unit. In addition, the angular annelation of additional azaheterocyclic units to the imidazole ring have been also carried out in order to improve the binding ability of the resulting poly-azaheterocycle receptors. Another common structural motif in the design of these receptors is the ferrocene unit that displaying remarkable electrochemical-sensing properties. Therefore, first objetive of this PhD Thesis is related to the design and study of a ferrocene-based heteroditopic receptor in which the ferrocene moiety is attached to an imidazo[4,5-f]quinoxaline. The presence of a quinoxaline ring, angularly fused to a imidazole unit, create a cavity where the N atoms present could synergistically cooperate in recognizing cationic species, while the NH group of the imidazole ring would be available for the recognition of anionic. In fact, this receptor behaves as a dual electrochemical and optical chemosensor molecule for Zn2+, Cd2+, Hg2+ y Pb2+ metal cations The second objetive is based on the design and study of 7,8-disubstituted 2-ferrocenyl-1H-imidazo [4,5-f]quinoxalines containing phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl units. The 7,8-diphenyl substituted receptor behaves as a highly selective redox, chromogenic and fluorescent chemosensor molecule for Pb2+ cations in MeCN solution, while the receptor bearing two additional pyridine rings as substituents, exhibits ability for sensing Hg2+ cations in the same medium. On the other hand, the functionalization of the quinoxaline ring with furane o thiophene rings contributes to improve the efficiency of the recognition processes. Thus, both receptors show a dramatic enhancement in the binding of HSO4- and H2PO4- anions when are co-bound with Zn2+, Pb2+, Cd2+, Mg2+ o Ni2+ cations, whereas no affinity of the free receptors by HSO4- anion and Ni2+ or Mg2+ cations individually is observed. These receptors behave as ion-pair chemosensors by strong perturbation of the redox potential of the ferrocene unit and a remarkable enhancement of the fluorescence in the presence of an anionic and cationic species. Another objetive of this PhD Thesis is based on the annulation of an additional policyclic ring, such as phenanthrene, phenanthroline or pyrene. to the imidazoquinoxaline core, in order to improve the selectivity and sensitivity of this set of receptors. Thus, the dipyrido-imidazo-phenazine and imidazo-phenanthro-phenazine based receptors act as a selective molecular probe of Hg2+ cation through three different channels: electrochemical, colorimetric and fluorescent. However, dibenzo-imidazo-phenazine based receptor behaves as a highly selective redox/chromogenic/fluorescent chemosensor molecule for Pb2+ cations in MeCN/H2O (9/1). In addition, we have synthesized other type of multichannel chemosensor molecules based on the 2-ferrocenil-7-substituted benzobisimidazol system, decorated with another ferrocene, 2,4-dinitrobenzene or pyrene unit. The bisferrocene-benzobisimidazole acts as a dual highly selective redox and fluorescent molecular sensor for Hg2+ cation and HSO4- anion probably through initial proton transfer followed by hydrogen bond formation and subsequent anion coordination. The ferroceyl-2,4-dinitrophenyl-bisimidazole behaves as a redox and chromogenic chemosensor molecule for AcO-, H2PO4- and SO42- anions and Zn2+, Hg2+ and Pb2+ cations the recognition process being accompanied by a colour change which allows their “naked eye” detection. On the other hand, the ferroceyl-pyrenyl-bisimidazole shows a strong increase of the monomer emission band only in the presence of H2PO4-. In the same way, we have also described the synthesis and binding properties of a receptor in which the redox activity of the ferrocene group, the fluorogenic behaviour of pyrene and the binding ability of the imidazole ring are combined in a highly preorganized system. This ferrocenil-imidazopryrene dyad behaves as a host separated ion pair sensor which is able to simultaneously recognize an anion and a cation through two different channels: electrochemical and fluorescent. Finally, a set of imidazo[4,5-e]-2,1,3-benzothiadiazole multifunctional receptors, differently functionalized with other heterocyclic rings to improve the sensing properties (pyrrol, pyridine, imidazole) or the luminescent character (7-azaindole, benzo[g]indole) have also been synthesized. These receptors display solvatofluorochromism and intense fluorescence both in solution and in the solid state. Moreover, the receptor that contain a pyrrol unit as substituent, acts as luminescent molecular chemosensors for the detection of nitroaromatic compounds, particularly exhibiting a selective response towards picric acid. On the other hand, the receptor functionalized with a pyridine unit behaves as an ion-pair receptor of Cd(AcO)2 and Zn(AcO)2 either in solutions or in the solid state. Interestingly, the formation of the ion-pair complexes in solution, allows the selective extraction of the Zn2+ in the presence of the Cd2+ salt, either by a chloroform or diethyl ether solution of the receptor.

Introducción y Objetivos: La clasificación molecular del cáncer de mama ha puesto de manifiesto las bases moleculares de la heterogeneidad biológica, clínica y anatomopatológica del mismo. Existen diversos estudios donde se estudia la posibilidad de una clasificación inmunohistoquímica “equivalente” a la clasificación molecular, aunque, otros trabajos han cuestionado la existencia de una correlación adecuada entre ambas. El microambiente tumoral y más concretamente la infiltración linfocitaria peritumoral (TIL) han sido relacionados con la respuesta al tratamiento de quimioterapia. Los desequilibrios entre las distintas poblaciones de células inmunes, como los linfocitos T reguladores, pueden justificar algunos de los mecanismos en la progresión tumoral. Los objetivos de este estudio son: 1). Evaluación del tipo de infiltración tumoral linfocitaria previa al tratamiento con QTn en el cáncer de mama, definida por las subpoblaciones T (CD3, CD4, CD8 y Treg (Foxp3)), subpoblaciones B (CD20) y macrófagos (CD68). Evaluación de las modificaciones del infiltrado inmune tras la quimioterapia neoadyuvante. 2). Determinación del valor predictivo para la respuesta a la QTn y del valor pronóstico de las modificaciones inducidas por la quimioterapia en la infiltración linfocitaria tumoral. Material y métodos: Se ha analizado una serie de 121 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama estadio II-III, en tratamiento con QTn con esquema secuencial de antraciclinas y taxanos. La clasificación IHQ utilizada, es la que se utiliza en la práctica asistencial habitual (RE+ y/0 RP+ y Her2- (hormonosensibles); RE+ y/o RP+ y Her2+ (hormonosensibles Her2+); RE - y RP=- y Her2+ (Her2+); RE- y RP- y Her2- (triple negativo). Para el análisis de TIL CD4, CD8, CD3, CD20, FOXP3 y CD68 se ha realizado un microarray de muestras apareadas pre y post-QT, así como determinaciones inmunohistoquímicas de los TIL. Además se han escaneado y digitalizado las muestras y posteriormente hemos realizado un análisis morfométrico ajustado al área tumoral con el programa Image J. Para el análisis estadístico hemos utilizado el programa SPSS 15.0 Resultados: Los análisis por subgrupos IHQ de cáncer de mama realizados, tanto descriptivos como en relación con la tasa de RCp, son congruentes con lo publicado en la literatura. Son factores predictivos de RCp independientes, tanto la infiltración linfocitaria tumoral basal alta por CD3, CD4 y CD20, como, y más significativos que la propia infiltración, los descensos que se producen en estas poblaciones linfocitarias con la QTn. Ratios elevados de CD4/CD8 y FOXP3/CD8 pre-QT son también factores predictivos de RCp. La ausencia de CD20 pre-QT es factor predictivo de quimiorresistencia. Son factores pronósticos para SG, SLE y SLED, no sólo la infiltración basal alta por CD3, sino también, y con mayor relevancia, el descenso de CD3 producido por la QT. Por otro lado, las infiltraciones altas por CD68 en el tumor residual se podrían asociar a peor pronóstico en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama. Conclusiones: En el cáncer de mama estadio II-III en tratamiento con QTn, al margen de los factores predictivos y pronósticos clásicos dependientes del propio tumor, existen otros factores predictivos de respuesta y pronósticos, independientes de las anteriores, en íntima relación con la infiltración por células inmunes existente en el microambiente tumoral. El conocimiento del perfil de respuesta inmune tumoral en cada paciente permitiría una mejo selección de las pacientes para el manejo neoadyuvante, así como la detección de subgrupos de pacientes con peor pronóstico en las que, además del tratamiento convencional, podrían plantearse nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a dianas relacionadas con la modulación de la respuesta inmune antitumoral. / Background and Objetives: The molecular classification of breast cancer has highlighted the molecular bases of biological, clinical and pathological breast cancer heterogeneity. The possibility of a immunohistochemical classification equivalent to molecular classification has been developed by several authors, nevertheless, an adequate correlation between both classifications has been questioned. The association of tumor microenvironment, specifically tumor infiltrating lymphocytes (TIL), with the outcome after breast cancer neoadjuvant chemotherapy has been suggested by several studies. The unbalance between TIL subpopulation, as T-reg lymphocytes, could explain some of the mechanisms of tumoral progression. The objectives of this study are: 1). Evaluation of the type of tumor infiltrating lymphocytes before neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, defined by T subpopulation (CD3, CD4, CD8 and Treg (Foxp3)), B subpopulation (CD20) y macrophage (CD68) 2). Evaluation of the predictive value for response to chemotherapy and the prognostic value of TIL variations induced by the neoadjuvant chemotherapy. Material and methods: TIL and CD68 cells have been analyzed in pre- and post-chemotherapy biopsies of 121 breast cancer II-III patients treated with neoadjuvant chemotherapy (80.4% sequential AC-docetaxel). The immunohistochemical classification used is the same we use in our clinical practice (RE+ and/or RP+ and Her2- (hormone-sensitive); RE+ and/or RP+ and Her2+ (hormone-sensitive Her2+); RE - and RP- and Her2+ (Her2+); RE- and RP- and Her2- (triple negative). A tissue microarray with paired pre- and post-treatment biopsies was built, and stained with immunohistochemistry (IHC) for CD3, CD4, CD8, CD20, FOXP3 and CD68. Morphometric analysis (TIL count/mm2) was performed after slide scanning and digitalization. Statistical analysis was done with SPSS 15.0 software. Results: The results of the analysis by immunohistochemical breast cancer subgroups, both descriptive and related with pathological complete response, are similar with the results communicated in the literature. Higher pre-treatment CD3, CD4 and CD20 TIL, as well as high ratio CD4/CD8 and FOXP3/CD8, predict pathologic complete response in patients with invasive breast cancer receiving anthracyclines and taxanos neoadjuvant chemotherapy. Aditionally the decrease of TIL with chemotherapy is an independent predictive factor of pathologic complete response. Absence of CD20 pre-treatment predicts chemorresistance. Higher CD3 pre-treatment and CD3 variations induced by chemotherapy are related with prognosis in patients with invasive breast cancer.Higher infiltration of residual tumor by CD68 could be associated to worse prognostic in breast cancer patients. Conclusions: Besides traditionally predictive and prognosis factors in breast cancer II-III with neoadjuvant treatment, there are other predictive and prognosis factors related to immune tumor microenvironment. These results suggest that the degree of immune modulation by neoadjuvant treatment has an impact on survival and, might be useful for prognostic classification in the setting of breast cancer treated with neoadjuvant treatment. We could use it to select poor prognosis patients to offer new immune modulation treatment besides neoadjuvant chemotherapy.

La importancia de la intoxicación por monóxido de carbono es bien conocida por su elevada incidencia como por su importante morbimortalidad. Se ha realizado un estudio epidemiológico restrospectivo durante el periodo 2009-2013 mediante revisión de historias clínicas de las intoxicaciones por monóxido de carbono atendidas en el servicios de urgencias de diversas áreas sanitarias de la Región de Murcia. Se revisan los distintos aspectos de la intoxicación por monóxido de carbono, las características demográficas de la región así como la estructura y recursos sanitarios. Según nuestros datos el perfil de un paciente con intoxicación por monóxido de carbono es el de una mujer joven (31 años) que reside en una localidad de la región de Murcia con una población no superior a los 40.000 habitantes de las zonas de interior y que estando previamente sana presenta un accidente en su domicilio por fallo del calentador durante el mes de marzo o noviembre en horario de mañana o noche y acude por iniciativa propia a los servicios de urgencias por cuadros de cefalea, mareo, síncope- alteración de la conciencia, nauseas, o vómitos. En cuanto a su estado clínico se encuentran normotensos (TA 115-64 mmHg) y con discreta tendencia a la taquicardia (FC 98 lpm) y a la taquipnea (18 rpm). En cuanto a las pruebas complementarias realizadas se evidencia que se realizan pocas pruebas complementarias (analíticas - salvo gasometria- 50%, radiología 60%, ECG 20%) y como hallazgos relevantes destacar que la glucemia se encontraba elevada (150 mg/dl) junto con los niveles de lactato (2,51 mmol/L), alteraciones en la coagulación (INR 2,42) y un nivel de COHb de 20.74%. El paciente una vez diagnosticado recibe oxígeno normobárico durante 3 horas y menos de las mitad de los casos precisa de oxígeno hiperbárico (31,4%) o ingreso hospitalario (11.4%). Una vez el paciente es dado de alta no se aconseja la realización de una revisión posterior para la valoración del síndrome neurológico tardío. Como conclusión cabe destacar que la incidencia de la ICO en la Región de Murcia es menor que en el resto de España y que la elaboración de un procedimiento común sobre el manejo de este proceso aumentaría la calidad asistencial. Como principales conclusiones tenemos que la anamnesis es la herramienta fundamental para el diagnostico de sospecha de este tipo de intoxicaciones. La confirmación de la intoxicación es mediante la determinación analítica de los niveles de COHb, aunque niveles negativos no nos descartan la presencia de intoxicación. Con respecto a las pruebas complementarias hay que realizar un conjunto mínimo de pruebas entre los que están incluidos una gasometria venosa con niveles de COHb, así como radiología de tórax y electrocardiografía. Todo paciente con sospecha o diagnostico de intoxicación por CO debe de recibir oxígeno normobárico durante, al menos, 4 horas y hay que valorar la necesidad de administrar oxigeno hiperbárico si las condiciones clínicas del paciente, la seguridad del traslado y la disponibilidad de una cámara hiperbárica existen. Todo paciente con diagnostico confirmado de intoxicación por CO tras el alta hospitalaria tiene que ser valorado por un servicio de neurología que descarte la presencia del síndrome neurológico tardío en un plazo comprendido entre 1 y 3 meses. La implantación de un procedimiento de atención al paciente con sospecha de intoxicación por monóxido de carbono consensuado y unificado para toda la Región de Murcia para aumentar el grado de calidad en la asistencia sanitaria en este proceso. / he importance of carbon monoxide poisoning is well known for its high incidence and its importance morbidity and mortality. We have carried out a retrospective epidemiological study during the period 2009-2013 by reviews of medical records of the carbon monoxide poisoning treated at the emergency departments of various health areas of the Region of Murcia. We have examined various aspects of the ICO, the demographic characteristics of the region as well as the structure and healthy resources. According to data the profile of a patient with carbon monoxide poisoning is a young woman (around 31 years old) living in a town with a population of over 40,000 inhabitants in the inside region of Murcia and who has been previously healthy and has had an accident at home due to a heater failure during March or November in a morning or evening time and has gone by her own initiative to the emergency services with the symptoms of headache, dizziness, consciousness síncope-, nausea, or vomiting..Regarding her clinical status we have found normotensos (TA 115-64 mmHg) and with a discrete movement/ tendency to the tachycardia (FC 98 lpm) and taquipnea (18 rpm). As well for the complementary tests it is evident that a few additional tests (analytical - except gasometrical- 50%, 60% radiology, ECG 20%) have been carried out and as relevant findings we can emphasize that the glucose has been found high (150 mg / dl) together her with the lactate levels (2.51 mmol / L), coagulation disorders (INR 2.42) and a COHb level of 20.74%. Once the patient has been diagnosed, she receives norm baric oxygen for 3 hours and in less than half of the cases she requires hyperbaric oxygen (31.4%) or hospitalization (11.4%). Once the patient has been discharged, it is not advisable the realization of a later check-up to value the Side collateral neurological syndrome. In conclusion it should be stood out the incidence of the ICO in the Murcia region is lower than in the rest of Spain and the development of a common procedure on handling this process would increase the quality of care. As main conclusions we have that the anamnesis is the main tool for the diagnosis of a suposition of this kind of intoxications. The confirmation of intoxication is done through the analytical determination of COHb levels, although some negative levels do not rule out the presence of intoxication. In relation to the additional tests we have to carried out a minimum set of tests which include a venous blood gas with COHb levels, as well as a chest radiography and electrocardiography. Each patient with a suspicion or diagnostic of intoxication by CO have to (should) receive normobaric oxygen for at least 4 hours and we have to appreciate the need to administer hyperbaric oxygen if the clinical conditions of the patient, safety in transfer and the availability of a hyperbaric chamber exist. Each patient with a confirmed diagnosis of CO intoxication after the hospital discharge must be evaluated by a neurology department to rule out the presence of the late neurological syndrome in a period between 1 to 3 months. The implementation of a consensual and unified method to care to patients with suspected CO intoxication throughout the Region of Murcia to increase the level of quality in health care in this process.

Introducción. La dismenorrea está considera el trastorno ginecológico más común y una de las principales causas de absentismo escolar y laboral. La prevalencia más alta se produce en la adolescencia y entre los 20 y 25 años, y es menor después de los 30 años. La investigación sobre la percepción dolorosa en mujeres con dismenorrea es escasa y con resultados contradictorios Objetivos. Determinar si existen diferencias en la percepción nociceptiva entre mujeres con y sin dismenorrea, y si existe relación en la percepción dolorosa en función de la severidad de la dismenorrea. Material y métodos. Se ha realizado un estudio prospectivo trasversal doble ciego en el que han participado 170 mujeres con y sin dismenorrea. Se les evaluó el umbral de dolor a la presión mediante algometría en los músculos Primer radial, Tríceps braquial y Deltoides medio, y se evaluó la intensidad al dolor medida en el músculo Infraespinoso. Resultados. Al comparar el umbral de dolor a la presión se encontraron diferencias significativas en el músculo Primer radial entre las mujeres con y sin dismenorrea (p=0,03), pero no al comparar los grupos según la severidad de la dismenorrea. En cuanto a la intensidad del dolor percibido durante la prueba, es mayor en las mujeres con dismenorrea moderada y grave (p=0,01). Conclusión. Exceptuando el músculo Primer radial, no se hallan diferencias en el umbral de dolor a la presión en mujeres con y sin dismenorrea. La severidad de la dismenorrea no influye en la percepción del dolor a la presión pero si en la intensidad del dolor. / Dysmenorrhea is the most common of gynecologic disorders. It negativelyaffects patients' quality of life and is one of the main causes of work and school absenteeism. Its prevalence is higher in adolescence and from 20 to 25 years, and decreases from the age of 30. Research on pain perception in women with dysmenorrhea is scarce and its results conflicting. Objectives. To examine whether pain response is different between dysmenorrheic and non- dysmenorrheic women and to assess any possible relationship of the response with dysmenorrhea severity. Methods. One hundred and seventy women were included in a prospective, cross-sectional, double-blinded study. A pressure algometer was used for the evaluation of pain threshold in three muscles, Extensor carpi radialis, Triceps and Middle deltoid, while pain intensity was measured in the Infraspinatous muscle. Results. In relation to pressure pain threshold, significant differences were found in the extensor carpi radialis muscle between dysmenorrheic and non-dysmenorrheic women (p=0,03), but not when dysmenorrhea severity was compared. Pain intensity perception was higher in the moderate and severe group (p=0,01). Conclusions. With the exception of Extensor carpi radialis muscle, no statistical differences were found regarding pain pressure threshold between women with and without dysmenorrhea. The severity of dysmenorrhea had no influence in pressure pain perception but it did affect pain intensity feeling.

OBJETIVO: Se ha estudiado el comportamiento cinético de atorvastatina en pollos tras la administración por las vías intravenosa y oral de una dosis de 3 mg/kg de este fármaco hipolipemiante, con el fin de validar la dosis a utilizar en el biomodelo animal utilizado. MÉTODOS: La determinación de atorvastatina en plasma se realizó mediante HPLC con detección ultravioleta, siguiendo el método descrito por Siefert (1999), modificado para atorvastatina. El ajuste a métodos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales se realizó mediante el programa WinNonlin Professional®. El criterio utilizado para determinar cuál era la ecuación que mejor describía la evolución de los datos experimentales en cada caso, fue el Criterio de Información de Akaike (AIC) (Yamaoka et al., 1978). RESULTADOS: Tras la administración intravenosa, atorvastatina se distribuye según un modelo bicompartimental abierto, a diferencia del modelo monocompartimental descrito para la vía oral. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida para el atorvastatina (t1/2λz) fue de 4,85 h con un tiempo medio de residencia (MRT) de 10,69 h. Los volúmenes aparentes de distribución calculados en función del área bajo la curva (Vz) y en estado estacionario (Vss) resultaron ser de 0,60 L/kg y 0,32 L/kg respectivamente, indicando una amplia distribución orgánica. En cuanto al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 30.99 mL/kg•h. Por vía extravascular, cuando se administró atorvastatina por vía oral, se registraron los siguientes tiempos de vida media: 17,54 h con un valor de MRT de 26,03 horas. CONCLUSIONES: La biodisponibilidad de atorvastatina cuando se administró por vía oral alcanzó un valor de 93.38 %. En el estudio del descenso de los perfiles lipídicos en pollos tratados con atorvastatina, los resultados analíticos de los parámetros lipídicos del plasma en los grupos experimentales dieron como resultado una disminución del 33 % de los niveles de colesterol total en el grupo tratado con atorvastatina respecto al grupo control aterogénico. / OBJETIVE: Pharmacokinetics of atorvastatin was studied following intravenous and oral administration of single doses of 3 mg/kg to chickens. METHODS: Plasma concentrations were determined by HPLC assay with ultraviolet detection following the method described by Siefert et al(1999) modified for atorvastatin. The fitting to compartmental and non compartmental pharmacokinetic methods was carried out by using WinNonlin Professional® computer programmes. The Akaike´s information criterion (AIC) (Yamaoka et al., 1978) was used to select the best equation that defines plasma concentration-time data for each animal. RESULTS: The atorvastatin plasma concentration is distributed by a two compartment open model for intravenous dosing, unlike one-compartment model that could best be described for oral administration. The atorvastatin terminal half-life (t½z) was 4.85 h after intravenous administration, with a mean residence time (MRT) of 10.69 h. The apparent volumes of distribution calculated by the area method (Vz) and at steady-state (Vss) were 0.60 and 0,32 L/kg, respectively, indicating a wide body distribution. Total body clearance was 30.99 mL/kg•h. After extravascular administrations, terminal half-lives was 17.54 h. MRT value obtained was 26.03 h. CONCLUSION: Absolute bioavailability was 93.38 % after atorvastatin oral administration. Pharmacokinetic values obtained in this work confirm the validity of the animal model (chickens fed hypercholesterolemic diets to induce atherosclerosis) and make it suitable for atorvastatin intervention studies. The biodisponibility value near to 100% makes it possible to use its own dosage regimen, avoiding extrapolation from human dosage. We can see as well that the values of serum total cholesterol decrease in 33% in the group treated with atorvastatin versus those fed hypercholesterolemic diets.

"Se ha estudiado el comportamiento cinético de danofloxacino en cabras tras su administración por vía intravenosa(IV) y subcutánea(SC) a dosis de 6 mg/kg, y tras la administración de danofloxacino en solución del polímero P407 al 25%(P407) y en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%(P407-CMC) por vía SC a dosis de 18 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas se determinaron mediante HPLC con detección fluorimétrica. Los datos concentración-tiempo se analizaron mediante modelos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales. El tiempo de vida media(t1/2λz) de danofloxacino IV fue 2.97±1.78h, con un tiempo medio de residencia(MRT) de 2.18±0.29h. El aclaramiento plasmático(Cl) alcanzó un valor de 0.75±0.10L/kg·h. Por vía extravascular, se registraron los siguientes tiempos de vida media para las formulaciones sin polímero, P407 y P407-CMC: 1.50±0.19, 8.26±1.66 y 4.29±1.59h, con valores de MRT: 4.39±0.29, 4.42±0.48 y 5.44±0.72h, respectivamente. La biodisponibilidad de danofloxacino tras su administración por vía SC alcanzó un valor de 99.55±10.62%, 89.20±26.78% en P407 y 73.04±15.31% en P407-CMC. Se realizó la integración PK-PD utilizando las CMIs publicadas por nuestro grupo de investigación sobre 32 cepas de Staphylococcus aureus. Una dosis de 18mg/kg de danofloxacino podría ser efectiva cuando se administra en la formulación P407 o P407-CMC vía SC, en cabras contra aislados bacterianos con CMI≤0.12µg/mL e incluso para CMI≤0.25µg/mL." / "Pharmacokinetics of danofloxacin was studied following intravenous(IV) and subcutaneous(SC) administration of single dose of 6 mg/kg, and after SC administration with poloxamer 407 gel formulation(P407) and poloxamer 407 + carboxymethylcellulose(P407-CMC) at a dose of 18 mg/kg to healthy lactating goats. Plasma concentrations were determined by HPLC assay with fluorescence detection. The concentration-time data were analyzed by compartmental and noncompartmental pharmacokinetic methods. The danofloxacin terminal half-life(t½λz) was 2.97±1.78h after IV administration, with a mean residence time(MRT) of 2.18±0.29h. Total body clearance(Cl) was 0.75±0.10L/kg·h. After extravascular administrations, the terminal half-lives for danofloxacin SC administration without poloxamer, with P407 and P407-CMC were: 1.50±0.19, 8.26±1.66 and 4.29±1.59h. MRT values obtained were 4.39±0.29, 4.42±0.48 and 5.44±0.72h, respectively. Absolute bioavailability was 99.55±10.62% after danofloxacin SC administration, 89.20±26.78% and 73.04±15.31% with P407 and P407-CMC, respectively. MICs of danofloxacin against different strains of Staphylococcus aureus, previously reported by our researched group, were used in order to compute pharmacodynamic surrogate markers. It is concluded that a 18 mg/kg dose of danofloxacin would be effective in solution of P407 and P407-CMC subcutaneously administration to goats against bacterial isolates with MIC≤0,12µg/mL and even for MIC≤0,25µg/mL. "

El Informe de Acción Global sobre Nacimientos Prematuros: Nacidos demasiado pronto (OMS, 2012) indica que 15 millones de bebés (11,1%), nacen demasiado pronto cada año, de los cuales más de un millón mueren poco después del nacimiento y otros muchos conviven con alguna discapacidad física, neurológica y/o educativa. Las estadísticas indican que los índices de prematuridad han aumentado considerablemente en los últimos años, debido, principalmente a los avances en las técnicas de neonatología, obstetricia y farmacología. Esta situación ha provocado un aumento de la esperanza de vida de los niños prematuros y, en consecuencia, un aumento de la morbilidad inmediata y a medio plazo de este grupo de niños. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral, reside en valorar los efectos que las intervenciones en Atención Temprana desde el ámbito hospitalario, ejercen en el desarrollo mental de los niños prematuros en el primer trimestre y a los 18 meses de vida de edad corregida. Por tanto, se pretende valorar la eficacia de las intervenciones tempranas en el ámbito hospitalario en la población de niños de riesgo biológico, como puede ser la prematuridad. Se trata de un estudio longitudinal, de corte cuasi-experimental, con un tamaño muestral de 52 sujetos, que consta de un grupo experimental (N=31) que recibió tratamiento, tanto durante su ingreso en la Unidad de Neonatología del Hospital General Universitario de Elche, como después en el Centro de Desarrollo Infantil y Atención Temprana (CDIAT) de la Fundación Salud Infantil de la misma ciudad; y un grupo control (N=21) que sólo recibió tratamiento de Atención Temprana en el CDIAT tras el alta del hospital. La asignación a un grupo u otro dependía de los criterios del hospital de referencia, de la elección de los padres y de los criterios de inclusión del estudio. Estos niños fueron evaluados durante el primer trimestre de vida y a los 3, 6, 9, 12 y 18 meses de edad corregida, mediante las escalas de evaluación infantil Bayley 2 ed. para comprobar el nivel de desarrollo mental. Los resultados, en general, indican que existen diferencias en cuanto a las condiciones neonatales iniciales de ambos grupos, siendo inferiores las del grupo experimental frente a las del control. Concretamente, las condiciones de partida del grupo de niños prematuros intervenidos en el hospital se caracterizaba por tener menos semanas de gestación, menor peso, talla y perímetro cefálico al nacimiento, menor puntuación en el Test de APGAR, tras el nacimiento y mayor nivel de riesgo perinatal. Sin embargo, y a pesar de esas peores condiciones iniciales, una vez que se evaluaron las intervenciones tempranas, en diferentes momentos temporales, durante los primeros 18 meses de vida, se pudo comprobar que los niños que habían sido intervenidos en el hospital presentaban no sólo una evolución mental favorable en todo el período temporal evaluado, sino que el nivel de progreso mental en el primer trimestre de vida era superior al de los niños que no fueron intervenidos. También se constató una evolución mental positiva en el grupo de niños intervenidos sólo en el CDIAT. Finalmente, se observa, en los resultados obtenidos en este trabajo, que los niños pertenecientes a ambos grupos experimentan una mejora entre su estado inicial y final de desarrollo mental. Podemos concluir a partir de nuestros resultados que las intervenciones tempranas realizadas sobre el niño y la familia, tanto en el ámbito hospitalario como en el CDIAT, producen efectos positivos en su desarrollo inmediato y a medio plazo. Palabras clave: prematuridad, riesgo perinatal, atención temprana, desarrollo mental. / ABSTRACT The Global Action report about premature births: Born too early (OMS, 2012) shows that 15 million babies (11.1%) are born too early every year. Besides, more than one million of these babies die in a short time after their birth and a big amount of the other babies live with a physical, neurological and/or educational disability. Statistics show that premature birth rates have increased considerably in the last years, mainly, due to advances in neonatology, obstetrics and pharmacology techniques. This situation has caused a rise in premature babies’ life expectancy and, consequently, an increase in their morbidity in the short and medium term. The main aim of this doctoral thesis lay in assessing the effects which the interventions in early stimulation from the hospital field have in premature children’s mental development in their first term of life and when they are 18 months old of corrected age. Therefore, to value how effective these early interventions are from the hospital field in the population of children with biohazard, such as premature babies. It is a quasi-experimental longitudinal study with samples from 52 individuals who were in an experimental group (N=31) and a control group (N=21). On the one hand, the experimental group received treatment during their admission in the neonatal unit of the University general hospital of Elche and they continued it in the Child development and early intervention center of the Child health foundation of the same city. On the other hand, the control group only received treatment of early stimulation in the Child development and early intervention center after their discharge from hospital. The fact of being in one group or another depended on the criteria of the reference hospital, the parents’ choice and the study inclusion standard. These children were evaluated during their first term of life and when they were 3, 6, 9, 12 and 18 months of corrected age, following the child evaluation scales Bayley 2 ed. in order to check their mental development level. In general, the results show there are differences in the initial neonatal conditions of both groups, being inferior the ones in the experimental group than the ones in the control group. Specifically, the beginning conditions of the group of premature children treated in hospital were characterised by having less weeks of pregnancy, less weight, height and cephalic perimeter at their birth as well as less marking in the APGAR test after their birth and bigger level of perinatal risk. However, after evaluating the early interventions at different times during the children’s first 18 months of life, it was checked that the children who had been treated in hospital presented better results although they had worse initial conditions. As a result, they presented not only a favourable mental evolution in all the assessed time, but also their level of mental progress in their first term of life was better than the one in those children who were not treated. In addition, it was verified a positive mental evolution in the group of children who were only treated in the Child development and early intervention center. Finally, one can see, from the results obtained in this work, that the children who belong to both groups have experienced an improvement between their initial and final condition of mental development. From our results, we can conclude that early interventions carried out on the child and family, not only from the hospital field but also in the Child development and early intervention center, cause positive effects in child’s development in the short and medium term. Keywords: prematurity, perinatal risk, early intervention, mental development.

El tratamiento de la anticoagulación oral con AVK es complicado debido a que las propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y su estrecho margen terapéutico, nos llevan a una respuesta variable e impredecible. La variabilidad interindividual al tratamiento con acenocumarol depende de factores no genéticos como la edad, peso, alcohol, tabaquismo, ingesta de vitamina K, interacciones farmacológicas, comorbilidad y factores genéticos siendo las variantes alélicas de los genes CYP2C9 y VKORC1 las más estudiadas en cuanto a la influencia que tienen sobre la respuesta al acenocumarol. Otras variantes alélicas en otros genes tales como Apoliporoteina E (ApoE), α-1 glicoproteina ácida (ORM1-2), Calumenina y Proteina C (PROC) pueden mostrar influencia en la respuesta anticoagulante con acenocumarol. El objetivo de nuestro estudio fue valorar la utilidad de un suplemento de vitamina K en pacientes con fibrilación auricular no valvular y enfermedad tromboembólica venosa, que empezaban tratamiento con acenocumarol, con el fin de optimizar el tiempo de anticoagulación en rango terapéutico (INR 2.0-3.0) tanto en la fase aguda como crónica de la anticoagulación. Además se evaluó la asociación entre los polimorfismos genéticos CYP2C9 (rs1799853, rs1057910), VKORC1 (rs 9923231), ApoE (rs429358, rs7412), ORM1-2 (rs1687390, rs3762055), Calumenina (rs2290228), PROC (rs2069919) tanto con el tiempo como con la dosis necesaria de acenocumarol para alcanzar y mantener el INR en rango terapéutico, permitiéndonos mejorar la eficacia del tratamiento, así como disminuir el número de visitas de control y la aparición de episodios de hemorragia severa consiguiéndose una monitorización más coste-efectiva. Estos objetivos se quisieron confirmar con la realización de un ensayo clínico, en el Hospital General Universitario Santa Lucia, aprobado por el Cómité Ético de Investigación Clínica de dicho hospital y por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), la cual también permitió que se realizara en el Servicio de Farmacia la solución de vitamina K (100μg/ml) y placebo que se les dispensaba a los pacientes participantes en el ensayo tomándose diariamente junto con su dosis de acenocumarol. A todos los pacientes del ensayo se les controló la ingesta de vitamina K en la dieta y se realizó un seguimiento farmacoterapéutico para evitar posibles interacciones y la aparición de efectos adversos. La dosis de inicio de acenocumarol fue 2mg ó ≥3mg y los pacientes que empezaron con una dosis ≥3mg y llevaron solución de vitamina K alcanzaron más rápido el INR terapéutico (2.0-3.0). También se confirmó que los pacientes con un aporte de vitamina K necesitaron más dosis de acenocumarol. Con respecto a los polimorfismos, destacar CYP2C9 (*2 y*3) que alcanzaron en menos tiempo el INR terapéutico, y sobre todo pacientes con el genotipo CA en CYP2C9*3. No se observó asociación entre el TRT y los diferentes polimorfismos estudiados. En cuanto al polimorfismo rs2069919 en PROC destaca el genotipo AA que se asocia con menos mg de acenocumarol semanal necesarios para mantener el INR en rango terapéutico y el genotipo AG con una tendencia a necesitar menos mg de acenocumarol al inicio del tratamiento. Con respecto al estudio de los polimorfismos de los genes Calumenina, ApoE y ORM1-2 nos ofrecen cierta información sobre su relación con el acenocumarol. No se presentó durante el ensayo ningún acontecimiento adverso, ni de hemorragias, ni de sobrecoagulación por lo que no podemos asociar ningún polimorfismo como valor predictivo. Serían necesarios más estudios para clarificar el papel de la vitamina K y la influencia de los polimorfismos en la estabilidad de la anticoagulación con acenocumarol con el fin de mejorar la eficacia y seguridad. / Treatment of oral anticoagulation with VKA is complicated because of the pharmacodynamic properties, pharmacokinetics and its narrow therapeutic margin, leading us to a variable and unpredictable response. The interindividual variability in acenocoumarol depends on non-genetic factors such as age, weight, alcohol, smoking, intake of vitamin K, drug interactions, comorbidities and genetic factors being allelic variants of the CYP2C9 and VKORC1 genes the most studied in terms of influence in the response to acenocoumarol. Other allelic variants in other genes such as Apolipoprotein E (ApoE), α -1 -Acid glycoprotein (ORM1-2), Calumenin and Protein C (PROC) can show influence in the anticoagulant response to acenocoumarol. The aim of our study was to assess the usefulness of vitamin K supplement in patients with non -valvular atrial fibrillation and venous thromboembolism, who began treatment with acenocoumarol, in order to optimize the time in therapeutic range of anticoagulation (INR 2.0-3.0) in both acute and chronic anticoagulation. Also the association was evaluated between CYP2C9 genetic polymorphisms ( rs1799853 , rs1057910 ) , VKORC1 (rs 9923231 ) , ApoE ( rs429358 , rs7412) , ORM1-2 ( rs1687390 , rs3762055 ) Calumenin ( rs2290228 ) , PROC ( rs2069919 )with both the time and the necessary dose of acenocoumarol to achieve and maintain the INR within the therapeutic range , allowing us to improve treatment efficacy and reduce the number of monitoring visits and the appearance of episodes of severe bleeding achieving a more cost - effective monitoring. The confirmation of these goals was intended by a clinical trial carried out at the University General Hospital Santa Lucia, approved by the Clinical Research Ethics Committee of the hospital and the Spanish Agency for Medicines and Health Products (AEMPS), which also allowed the production of vitamin K solution (100µg / ml) and placebo in the Pharmacy Service that were served to patients participating in the trial, taken daily along with the dose of acenocoumarol. The intake of vitamin K was controlled in all the patients in the trial and drugs treatments were followed to avoid possible interactions and the occurrence of adverse effects. The staring dose was 2 mg or ≥3mg of acenocoumarol with patients who had started with a dose ≥3mg of vitamin K solution reaching faster therapeutic INR`s (2.0-3.0). It was also confirmed that patients with vitamin K supplements needed more doses of acenocoumarol. Regarding polymorphisms, CYP2C9 (* 2 and * 3) reached the therapeutic INR in less time especially in patients with CA CYP2C9 * 3 genotype. None of the gene variables analyzed was associated with TRT. T As for the rs2069919 polymorphism in PROC it highlights the AA genotype that is associated with fewer weekly mg of acenocoumarol necessary to maintain the INR within the therapeutic range and genotype AG with a tendency to need less mg of acenocoumarol at baseline. Regarding the study of polymorphisms of Calumenin, and ApoE genes ORM1-2 it offers us specific information about the relationship with acenocoumarol. No adverse event was presented during the trial, neither bleeding, or excessive coagulation so we cannot associate any polymorphism as a predictive value. Further studies would be needed to clarify the role of vitamin K and the influence of polymorphisms in the stability of anticoagulation with acenocoumarol in order to improve the efficiency and safety.