Les pays africains au sud du Sahara ont vu leur nombre de patients sous traitement antirétroviral (ARV) croître de façon rapide depuis 2005. Si l’impact individuel et collectif de cette montée en puissance des traitements est positif dans l’ensemble, les défis demeurent nombreux en termes de dépistage, d’observance, d’adhésion aux soins, de résistance aux ARV, de dépendance vis-à-vis des bailleurs de fonds, et de disponibilité des personnels. Dans ce contexte, la question du moment idéal pour proposer le début du traitement ARV doit être abordée de façon médicale individuelle (quel est le rapport bénéfices/risques individuel à débuter à des seuils différents ?), mais également de façon collective en terme de bénéfices et risques pour la communauté, d’organisation des soins, d’analyse médico-économique, de prioritisation et d’équité. Cette thèse, qui est une thèse de recherche clinique, aborde le premier volet de la question, celui des bénéfices et des risques pour l’individu à débuter un traitement plus tôt. Sur ce sujet, le raisonnement a beaucoup évolué au cours des 15 dernières années. Après l’arrivée des multithérapies ARV à la fin des années 1990, la crainte de la toxicité des médicaments a d’abord incité à une approche prudente, et à recommander le seuil de début à 200 CD4/mm3 chez les personnes asymptomatiques. Cette crainte de la toxicité a conduit au début des années 2000 à essayer de pratiquer des « interruptions programmées » d’ARV, pour tenter d’obtenir le maintien au dessus d’un seuil de 200 CD4/mm3, tout en limitant l’exposition aux médicaments. Nous avons participé à un de ces essais d’interruptions programmées en Côte d’Ivoire, au cours duquel nous avons contribué à affiner les connaissances sur la toxicité des ARV (Moh, Antivir Ther 2005). Les essais d’interruptions programmées ont conduit à constater que : (i) les personnes qui interrompaient entre 350 et 250 CD4/mm3 avaient plus de risque de morbidité sévère que celles qui n’interrompaient pas, (ii) les personnes qui débutaient leur premier traitement avant 350 CD4/mm3 avaient moins de risque de morbidité que celles qui débutaient plus tard (Moh, AIDS 2007), et (iii) dans l’essai d’interruption Trivacan réalisé en Côte d’Ivoire, cette morbidité sévère intermédiaire était plus fréquente que dans l’essai SMART réalisé sur d’autres continents, et avait un spectre différent, dominé par la tuberculose et les maladies bactériennes sévères. Les conclusions de ces essais ont donc été que le traitement ARV devait être débuté beaucoup plus tôt que ce qui était auparavant recommandé, et que ceci était probablement encore plus vrai en Afrique sub-Saharienne que dans le reste du monde. En 2008, nous avons lancé en Côte d’Ivoire l’essai Temprano ANRS 12136, dont l’objectif est d’évaluer les bénéfices et risques d’un traitement ARV précoce avec ou sans 6 mois de prophylaxie par isoniazide (INH) chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant entre 250 et 800 CD4/mm3. De Mars 2008 à Juillet 2012, 2076 adultes ont été inclus dans l’essai Temprano, dont le suivi se terminera en décembre 2014. L’état du suivi est bon, et les incidences de morbidité et mortalité actuellement constatées sont conformes aux hypothèses du protocole. La pratique de la prophylaxie par INH s’avère bien tolérée, et la procédure choisie par notre équipe (radiographie de thorax systématique et période tampon d’observation de un mois avant le début de l’INH) apporte une grande sécurité de prescription (Moh, Plos One, manuscrit en révision). Notre équipe a traversé une crise politico-militaire au 1er semestre 2011, qui n’a pas eu de retentissement sur la qualité de l’essai en cours. Cette crise a par contre eu des effets délétères pour les patients sous traitement ARV, puisque les échecs virologiques retardés sont significativement associés au fait d’avoir été sous traitement pendant cette période (Moh, manuscrit soumis). . / The African countries situated in the South of the Sahara have seen their number of patients under antiretroviral therapy (ART) grow rapidly since 2005. If the individual and collective impact of this rise of the treatments is positive overall, challenges remain in terms of screening, compliance, accession to care, resistance to ARTs, dependence on donors, and availability of the staff. In this context, the question of the ideal time to propose initiation of ART must be addressed in the individually medical way (what is the individual benefit-harm ratio to start at different thresholds?) but also collectively in terms of benefits and risks for the community, organization of care, medico-economic analysis, prioritization and equity. This thesis, which is a clinical research thesis, addresses the first part of the question, the benefits and risks for the individual to start treatment earlier. On this subject, the rationale has changed considerably over the past 15 years. After the arrival of ART multitherapy at the end of the 1990s, the fear of drug toxicity first prompted a cautious approach, and to recommend the threshold from beginning to 200 CD4/mm3 in the asymptomatic people. This fear of toxicity led in the early 2000s to try to practice "scheduled interruptions" of ARTs, to try to get the maintenance above a threshold of 200 CD4/mm3, in limiting exposure to the drug. We have participated in one of these trials of interruptions programmed in Côte d'Ivoire, in which we have helped to refine the knowledge on the toxicity of ARTs (Moh, Antivir Ther 2005). Testing scheduled interruptions led to see that: (i) persons who interrupted between 350 and 250 CD4/mm3 had greater risk of severe diseases than those who didn’t interrupt, (ii) persons who started their first treatment prior to 350 CD4/mm3 had less risk of morbidity than those who started later (Moh, 2007 AIDS), and (iii) in trial interruption Trivacan launched in Côte d'Ivoire, this intermediate severe morbidity was more frequent than in the SMART trial carried out on other continents, and had a different spectrum dominated by tuberculosis and severe bacterial diseases. The findings of these trials were that the ART should be started much earlier than was previously recommended, and that this was probably even truer in sub-Saharan Africa than in the rest of the world. In 2008, we launched in Ivory Coast the clinical trial, Temprano ANRS 12136, whose objective is to assess the benefits and risks of early ART with or without 6 months of prophylactic isoniazid (INH) in HIV-1 infected adults with CD4 250 and 800/mm3. From March 2008 to July 2012, 2076 adults were included in the trial Temprano, which follow-up will be completed by December 2014. The state of the follow-up is good, and the impact of morbidity and mortality currently observed are consistent with the assumptions of the Protocol. The practice of INH prophylaxis is well tolerated, and the procedure chosen by our team (systematic chest x-ray and period buffer observation of one month before the beginning of the INH) brings a prescription safety (Moh, Plos One manuscript in review). Our team went through a crisis politico-military 1St half 2011, which had no impact on the quality of the ongoing trial. This crisis has however had deleterious effects for patients under ART, since delayed virological failure are significantly related to the fact of having been under treatment during this period (Moh, submitted manuscript).

La majorité des infections par le VIH de l’enfant sont acquises par transmission de la mère à l’enfant en période périnatale. Le fait que le système immunitaire des nourrissons soit « immature » par certains aspects et le fait que le virus transmis ait déjà échappé au contrôle de l’environnement immunitaire maternel, génétiquement proche de celui de l’enfant, sont probablement responsables du risque important que l’évolution naturelle soit extrêmement rapide lorsque l’infection est acquise en tout début de vie. En l’absence d’un traitement antirétroviral, la réplication virale va en effet se maintenir à un niveau très élevé pendant les premières années de vie chez tous les enfants et jusque 25% d’entre eux vont évoluer jusqu’au stade SIDA ou le décès durant leur 1ère année de vie. L'utilisation des traitements antirétroviraux puissants actuellement disponibles permet de réduire drastiquement la réplication virale et a profondément modifié le pronostic de l’infection par le VIH. D’une infection inéluctablement fatale, elle est devenue une affection chronique peu ou pas évolutive pour autant que le traitement antirétroviral soit pris de façon ininterrompue. Dans ce travail, nous présentons les résultats d’une étude prospective qui incluait les patients chez qui un traitement antirétroviral efficace était débuté pour la première fois. Nous avons pu démontrer que le nombre de lymphocytes CD4+ naïfs était d’autant plus rapidement reconstitué après l’initiation d’un traitement antiviral que celui-ci avait été débuté jeune. Non seulement les patients restauraient leurs nombres de cellules CD4+, et leurs cellules CD4+ naïves en particulier, mais des tests plus fonctionnels des lymphocytes (réponses lymphoprolifératives aux mitogènes) montraient également une nette amélioration sous traitement antirétroviral. Malgré cela, certaines anomalies, et en particulier l’activation des lymphocytes CD8+ persistaient après un an de traitement.Dans une étude cross-sectionnelle ayant inclus 46 patients, nous avons ensuite démontré qu’un traitement antirétroviral de longue durée débuté lorsque l’immunodépression est déjà sévère permet de récupérer des réponses lymphoprolifératives semblable à celles des progresseurs lents, y compris contre un antigène spécifique du VIH ce qui n’est généralement pas le cas chez les adultes. Toutefois, des altérations dans la sécrétion des cytokines en réponse à un mitogène (la phytohémagglutinine) persistent, et la sécrétion de cytokines après stimulation par un antigène spécifique du VIH est biaisée vers une réponse de type Th2, montrant encore une fois que si les capacités d’immunorestauration des enfants sont très importantes, des anomalies immunitaires persistent même après un traitement de longue durée lorsque le traitement est débuté à un stade avancé dans l’évolution de la maladie.Dans le contexte de l’absence d'espoir d'atteindre l'éradication du virus par la seule utilisation des drogues antirétrovirales, la caractérisation du phénotype des patients « non progresseurs » prend tout son sens. Nous avons donc axé notre travail suivant sur la caractérisation des patients chez qui la maladie progresse lentement et qui gardent une réplication virale basse sans prendre de traitement antirétroviral. Ces patients ont une faible activation et une faible différentiation de leurs lymphocytes CD4+ et un profil particulier de réponses CD4 vis-à-vis de la protéine Gag du VIH.Enfin, la dernière partie du travail décrit les bénéfices de ces traitements lorsqu’ils sont administrés très précocement (dans les 2 mois après la naissance) et le devenir à long terme de ces enfants en se basant sur la cohorte suivie au sein du CHU Saint-Pierre. L’histoire naturelle de l’infection par le VIH de l’enfant contaminé par sa mère est en effet caractérisée par une évolution bi-modale. Trois quarts des enfants infectés vont avoir une évolution comparable aux patients infectés à l’âge adultes, mais le dernier quart aura une évolution beaucoup plus rapide menant au développement d’une affection classant l’enfant au stade SIDA ou au décès dans la première année de vie. De plus, à cet âge, il y a un large recouvrement entre les valeurs des taux de lymphocytes CD4+ des enfants qui vont évoluer rapidement ou plus lentement. Nous avons participé activement à la démonstration qu’un traitement antirétroviral très précoce est très bien supporté par les nourrissons, est capable d’empêcher la réplication virale de façon durable et réduit la quantité de DNA proviral intracellulaire prévenant de ce fait les manifestations cliniques ou biologiques de l’infection. Alors que les adultes infectés par le VIH expriment quasi toujours des anticorps contre le VIH, même lorsqu’ils sont traités très précocement par une trithérapie, les enfants traités précocement deviennent souvent séronégatifs. Ils perdent les anticorps spécifiques contre le VIH transmis durant la grossesse mais n’en sécrètent pas par la suite, alors qu’ils peuvent les synthétiser dès que le traitement antirétroviral est interrompu. Ces patients traités très précocement ont un profil particulier caractérisé par un système immunitaire non altéré par l’infection par le VIH mais aussi par l’absence de défenses spécifiques contre ce virus et un réservoir viral très faible. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis 2010, l’OMS recommande de traiter tous les enfants infectés par le VIH avant deux ans, et pour ceux ≤ trois ans avec traitement antirétroviral précoce (TAP) à base de lopinavir/ritonanir (LPV/r). En Afrique de l’Ouest (AO), peu de données existent sur l’accès à un TAP et sur la réponse à ce traitement. L’objectif de ce travail était de documenter le devenir à moyen terme (25 mois) et ses facteurs associés des enfants recevant un TAP avant l’âge de deux ans dans le contexte du projet MONOD ANRS 12206 en AO. Mon travail a consisté à évaluer la faisabilité du TAP basé sur le LPV/r, d’évaluer sa réponse clinique, immunologique, virologique et sa tolérance, d’évaluer la possibilité d’une simplification en remplaçant le LPV/r par de l’Efavirenz (EFV) chez des enfants en succès virologique, et de décrire le profil de résistance aux antirétroviraux. Nos résultats montrent que le TAP à base de LPV/r chez les enfants est faisable en AO, mais l’accès au traitement reste encore trop tardif avec une mortalité pré et post initiation du TAP élevée. Malgré cet accès tardif, le traitement est bien toléré et est efficace avec un taux de succès virologique après 12 mois de 78 %, et de 74 % à 25 mois. Chez les enfants en succès virologique à M12, le LPV/r peut être remplacé par EFV à condition de disposer d’une charge virale en routine et demaintenir une bonne observance. Cependant, chez les enfants en échec virologique, la fréquence des mutations de résistances aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosiques de la transcriptase inverse était préoccupante. Il demeure urgent de développer des interventions innovantes pour accroitre l’accès au diagnostic, au TAP, et faciliter l’observance. / The WHO 2010 guidelines recommended to treat all HIV-infected children < 2 years of age, and for those < three years, a lopinavir/ritonavir (LPV/r) based antiretroviraltherapy (ART) is recommended. But, less is known about its field implementation and effectiveness in West Africa (WA) settings. Our objective was to document the midterm (25 months) outcomes of the early ART (EART) initiation in West-African HIVinfected infants before the age of two years and its correlates. We assessed thefeasibility of EART; to assess its clinical, immunological, virological outcomes and its tolerance; to assess its simplification by switching to a protease inhibitor-sparingtherapy based on efavirenz (EFV) in virologically suppressed infants; and to describe the HIV drug resistance profile in those with virological failure. Our findings show thatin WA settings, EART is feasible, but access to early infant HIV diagnosis and EART remains too late with a high rate of competing mortality before and after ART initiation.Despite this delay, LPV/r-based EART is well tolerate and effective in mid-term with viral suppression reaching 78% 12-month and 74% at-24-months. In virologically suppressed children, LPV/r-based ART could be simplify with EFV-based ART, but this simplification strategy needs implementation in adherent infants with a closely viralload monitoring. In children with virological failure, resistance analyses highlighted a high frequency of nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsresistance mutations. It is urgent to develop innovative interventions to improve early HIV-infected infant diagnosis and EART and to strengthen lifelong treatment adherence in WA.

Les recommandations de l’OMS sur la prise en charge des enfants nés de mères infectées par le VIH évoluent en fonction des nouvelles données scientifiques souvent issues d’essais thérapeutiques. Leur application en routine, surtout dans les pays à ressources limitées, devrait prendre en compte les contraintes opérationnelles locales pour guider les pratiques. Ce travail de thèse a été développé dans cette optique, avec pour objectif d’évaluer l’ensemble du processus de prise en charge de ces enfants avant l’âge de sept mois, depuis le dépistage précoce de l’infection VIH jusqu’à la mise en œuvre du traitement antirétroviral (ARV) systématiquement proposé dès le diagnostic de l’infection VIH, et leurs réponses aux vaccins administrés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV). Ce travail est issu de l’analyse des données collectées dans deux enquêtes : la cohorte ANRS-PEDIACAM initiée en 2007 et toujours en cours, menée dans trois hôpitaux urbains du Cameroun, et l’enquête transversale ACIP-EPIPEV, menée de novembre 2004 à Mai 2005 dans cinq hôpitaux du Cameroun et de la République Centrafricaine. Nos résultats ont montré que le diagnostic précoce du VIH et l’initiation des ARV chez les nourrissons étaient faisables et largement acceptés en routine dans les services de pédiatrie urbains. Parmi les nourrissons nés de mères séropositives inclus dans PEDIACAM, 89,7% ont été ramenés pour le test VIH à un âge médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6) et 83,9% ont complété le processus de diagnostic en revenant chercher les résultats du test avant l’âge de 7 mois. Les facteurs associés au processus incomplet reflétaient plus la qualité des soins prénataux et l’urgence du contexte obstétrical que les conditions environnementales. Parmi les nourrissons infectés par le VIH, 83,5% ont initié les ARV avant l’âge de 7 mois. Mais le processus d’initiation précoce des ARV a été considéré comme suboptimal chez environ un tiers d’entre eux. Les facteurs associés à ce retard étaient liés au système de soins, à la gestion des prélèvements et des résultats du test VIH. Enfin, dans l’étude EPIPEV, nous avons observé des proportions plus faibles de réponses vaccinales adéquates chez les enfants infectés que non infectés par le VIH, nés de mères séropositives. Cette différence était plus marquée pour le vaccin contre la rougeole (20% vs 60%). Le niveau de réponse observé chez les enfants non infectés nés de mères séropositives était néanmoins faible par rapport à celui attendu chez les enfants en population générale. Ce dernier résultat suggérerait que l’exposition au VIH pendant la grossesse pourrait entrainer un dysfonctionnement immunologique, même en l’absence de transmission du VIH à l’enfant. L’ensemble de ces travaux nous ont permis de cibler certains aspects pour améliorer le processus de prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH, portant sur l’organisation des sites, l’application effective des recommandations établies et la mise en place d’une coordination active. / The world health organization (WHO) recommendation updates regarding care of HIV-infected children reflects new scientific findings in clinical trials. Their implementation in routine practice, especially in resource-limited countries, should consider local operational constraints in order to direct good clinical practice guidelines. We put in place this work in order to evaluate the early care process of HIV-exposed infants aged less than 7 months including: early diagnosis of HIV, initiation of antiretroviral therapy (ART), and immune responses to vaccines administered by the Expanded Program on Immunization (EPI). Our data were collected from two surveys: the current ANRS-PEDIACAM cohort which started in 2007, in three urban hospitals located in Cameroon, and the ACIP-EPIPEV cross sectional study conducted from November 2004 to May 2005, in five urban hospitals based in Cameroon and the Central African Republic. Our results strongly suggested that both early HIV diagnosis and initiation of ART in infants were feasible and well accepted in “real pediatric world urban settings”. Among HIV-exposed infants enrolled in the PEDIACAM study, 89.7% were tested for HIV at a median age of 1.5 months and 83.9% completed the process by returning for the result before 7 months of age. Incomplete process was associated to factors related to the quality of antenatal care and obstetrical emergency than environmental ones. Among HIV-infected infants identified, 83.5% started ART before 7 months of age. However, ART initiation was considered as suboptimal in approximately one third of them. Risk factors associated with this delay were related to the care delivery system, including delays in sample collection and turn around procedures. Finally, the EPIPEV study showed that antibody levels to EPI vaccines in HIV-uninfected children born to HIV-infected mothers were higher compared to levels in HIV-infected children (60% vs 20% concerning measles vaccine), but lower than the levels described for children born to HIV-uninfected mothers. This result suggested an immunological dysfunction of HIV-exposed children which occurred during pregnancy and could affect their survival. Overall, our studies contributed in providing findings that could help in improving early care in HIV-exposed infants. These include the structural and functional organization of health structures, the effective implementation of current recommendations, and of active coordination.

Les recommandations de l'OMS sur la prise en charge des enfants nés de mères infectées par le VIH évoluent en fonction des nouvelles données scientifiques souvent issues d'essais thérapeutiques. Leur application en routine, surtout dans les pays à ressources limitées, devrait prendre en compte les contraintes opérationnelles locales pour guider les pratiques. Ce travail de thèse a été développé dans cette optique, avec pour objectif d'évaluer l'ensemble du processus de prise en charge de ces enfants avant l'âge de sept mois, depuis le dépistage précoce de l'infection VIH jusqu'à la mise en œuvre du traitement antirétroviral (ARV) systématiquement proposé dès le diagnostic de l'infection VIH, et leurs réponses aux vaccins administrés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV). Ce travail est issu de l'analyse des données collectées dans deux enquêtes : la cohorte ANRS-PEDIACAM initiée en 2007 et toujours en cours, menée dans trois hôpitaux urbains du Cameroun, et l'enquête transversale ACIP-EPIPEV, menée de novembre 2004 à Mai 2005 dans cinq hôpitaux du Cameroun et de la République Centrafricaine. Nos résultats ont montré que le diagnostic précoce du VIH et l'initiation des ARV chez les nourrissons étaient faisables et largement acceptés en routine dans les services de pédiatrie urbains. Parmi les nourrissons nés de mères séropositives inclus dans PEDIACAM, 89,7% ont été ramenés pour le test VIH à un âge médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6) et 83,9% ont complété le processus de diagnostic en revenant chercher les résultats du test avant l'âge de 7 mois. Les facteurs associés au processus incomplet reflétaient plus la qualité des soins prénataux et l'urgence du contexte obstétrical que les conditions environnementales. Parmi les nourrissons infectés par le VIH, 83,5% ont initié les ARV avant l'âge de 7 mois. Mais le processus d'initiation précoce des ARV a été considéré comme suboptimal chez environ un tiers d'entre eux. Les facteurs associés à ce retard étaient liés au système de soins, à la gestion des prélèvements et des résultats du test VIH. Enfin, dans l'étude EPIPEV, nous avons observé des proportions plus faibles de réponses vaccinales adéquates chez les enfants infectés que non infectés par le VIH, nés de mères séropositives. Cette différence était plus marquée pour le vaccin contre la rougeole (20% vs 60%). Le niveau de réponse observé chez les enfants non infectés nés de mères séropositives était néanmoins faible par rapport à celui attendu chez les enfants en population générale. Ce dernier résultat suggérerait que l'exposition au VIH pendant la grossesse pourrait entrainer un dysfonctionnement immunologique, même en l'absence de transmission du VIH à l'enfant. L'ensemble de ces travaux nous ont permis de cibler certains aspects pour améliorer le processus de prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH, portant sur l'organisation des sites, l'application effective des recommandations établies et la mise en place d'une coordination active.