L’IL-15 et l’IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l’activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l’IL-15 et de l’IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires. Dans cette étude, nous avons développé un premier antagoniste nommé NANTIL-15 qui se fixe au récepteur IL-15Ra mais ne recrute pas la chaîne IL-15Rb et inhibe spécifiquement l'IL-15. Le NANTIL-15 n’affecte pas l’homéostasie des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ chez la souris. Dans un modèle murin d’arthrite, le NANTIL-15 réduit les signes cliniques et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans le site inflammatoire. Le deuxième antagoniste développé est nommé BiG et se fixe au récepteur IL-2/15Rb avec une haute affinité mais ne recrute pas la chaîne IL-2/15Rg. BiG inhibe les fonctions effectrices de l’IL-15 et de l’IL-2 sur les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. En présence de la chaîne IL-2Ra, BiG n’a aucun impact sur les fonctions de l’IL-2 sur les cellules T-reg. Ainsi BiG favorise le ratio régulateur/effecteur du système immunitaire. Dans un modèle murin de greffe de peau, BiG permet de ralentir le rejet des greffons. Enfin des travaux réalisés sur la lignée de cellules humaines NK-92 et les cellules NK humaines primaires, ont permis de mettre en évidence une « trans-présentation homotypique » de l’IL-15. En effet les cellules NK chargées avec l’IL-15 et non l’IL-2, trans-présentent cette IL-15 aux cellules NK voisines. Ce travail a également montré que cette trans-présentation homotypique est dépendante du contact physique entre les cellules et impliquerait les molécules d’adhésion tel que LFA-1. / L’IL-15 et l’IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l’activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l’IL-15 et de l’IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires. Dans cette étude, nous avons développé un premier antagoniste nommé NANTIL-15 qui se fixe au récepteur IL-15Ra mais ne recrute pas la chaîne IL-15Rb et inhibe spécifiquement l'IL-15. Le NANTIL-15 n’affecte pas l’homéostasie des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ chez la souris. Dans un modèle murin d’arthrite, le NANTIL-15 réduit les signes cliniques et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans le site inflammatoire. Le deuxième antagoniste développé est nommé BiG et se fixe au récepteur IL-2/15Rb avec une haute affinité mais ne recrute pas la chaîne IL-2/15Rg. BiG inhibe les fonctions effectrices de l’IL-15 et de l’IL-2 sur les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. En présence de la chaîne IL-2Ra, BiG n’a aucun impact sur les fonctions de l’IL-2 sur les cellules T-reg. Ainsi BiG favorise le ratio régulateur/effecteur du système immunitaire. Dans un modèle murin de greffe de peau, BiG permet de ralentir le rejet des greffons. Enfin des travaux réalisés sur la lignée de cellules humaines NK-92 et les cellules NK humaines primaires, ont permis de mettre en évidence une « trans-présentation homotypique » de l’IL-15. En effet les cellules NK chargées avec l’IL-15 et non l’IL-2, trans-présentent cette IL-15 aux cellules NK voisines. Ce travail a également montré que cette trans-présentation homotypique est dépendante du contact physique entre les cellules et impliquerait les molécules d’adhésion tel que LFA-1.

Chez les patients, la tumeur développe une immunosuppression qui compromet les capacités des effecteurs de l’immunité à réagir. Longtemps décriée, l’immunothérapie est considérée aujourd’hui comme une thérapie à part entière avec la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Parmi les premières immunothérapies développées dans les années 1990, l’IL-2 forte dose fut approuvée dans le traitement du mélanome et du cancer du rein métastatiques. Cependant, sa forte toxicité et la faible proportion de patients répondeurs ont limité son usage clinique. Une autre cytokine, l’IL-15, apparaît prometteuse dans le traitement des cancers pour son activité similaire à l’IL-2 sans ses facteurs limitants. Cependant, seule, son activité anti-tumorale n’est pas optimale du fait de sa courte demi-vie ou encore de l’affinité intermédiaire de liaison à son récepteur βγ. Différentes stratégies ont été mises au point pour améliorer l’efficacité de l’IL-15, notamment, sa stabilisation à travers l’association avec sa chaine de haute affinité IL-15Rα. Une molécule de fusion associant de manière covalente la partie sushi+ de l’IL-15Rα avec l’IL-15 humaine a été développée : le RLI. Au cours de cette thèse, nous avons étudié chez la souris, le potentiel thérapeutique de cette molécule dans le traitement des cancers solides. Nous avons ainsi mis en évidence une activité anti-tumorale du RLI et une association synergique avec un anticorps monoclonal anti-PD-1. / In cancer patients the immune system is compromised by the tumor and its microenvironment. In recent decades the role of the immune system in tumor control has been controversial, though today cancer treatments that modulate immunity are a reality. Immunotherapy is a unique therapy adding to pre-existing methods of cancer control: surgery, chemotherapy and radiotherapy. In the 1990’s, high dosing of IL-2 was the first immunotherapy approved by the FDA to treat metastatic melanoma and renal carcinoma, however high toxicities and low responder rates have limited its clinical use. IL-15 is another promising cytokine therapy. The similar properties with IL-2 and differences in terms of toxicities and Treg induction make IL-15 an attractive potential therapy. Nonetheless, the short half-life and intermediate affinity for its receptor βγ compromise its efficacy. Different strategies have been developed to facilitate IL-15 therapeutic bioactivity. IL-15Rα as a chaperon molecule allows stability of IL-15 in vivo. RLI is a fusion molecule that covalently links sushi+IL-15Rα, the binding domain of its high affinity receptor and a recombinant human IL-15. We have studied the therapeutic potential of RLI in mouse tumor models. Our results show anti-tumor activities of RLI and synergistic combination with anti-PD-1, a monoclonal antibody.