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Manipulation of the mouse genome by transposon and recombinase techniquesSchebelle, Laura. Unknown Date (has links)
Techn. Univ., Diss., 2009--München.
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Die Rolle von Fibronektin in der Leber und im KnochenKawelke, Nina. Unknown Date (has links)
Univ., Diss., 2010--Kassel.
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Drug targeting delivery systems for treatment of Raf-1 induced lung tumors in miceAfify, Samar. Unknown Date (has links) (PDF)
University, Diss., 2007--Würzburg.
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Untersuchungen zur Funktion von Testicanen Generierung von Testican-1 und -3 defizienten Mauslinien /Röll, Sandra. Unknown Date (has links) (PDF)
Universiẗat, Diss., 2004--Köln.
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Drug targeting delivery systems for treatment of Raf-1 induced lung tumors in mice / Trägersystem der Medikamente für Raf1- induzierte Lungentumor in Mäusen anzuzielenAfify, Samar January 2007 (has links) (PDF)
The aim of the present study was to design different dosage forms as carrier systems to deliver sorafenib to the lung of BXB-23 transgenic mice using different routes of administration. Three dosage forms were used one of them was an oil-in-water emulsion and the oral route was chosen for this experiment. The other delivery system was a liposome preparation for intratracheal instillation. In this case the oral route was considered as a control experiment. The last dosage form was PLGA microspheres. Before sorafenib administration it was important to develop a HPLC method to assess sorafenib absorption after its administration and to determine its concentrations in mouse serum. The HPLC method allowed sorafenib quantification in small volumes (30 µl) of mouse serum and tissues. The developed HPLC method was validated resulting in satisfactory selectivity, good linearity, good accuracy and precision over the concentration range examined. Sorafenib was successfully incorporated in a fat emulsion (o/w) using a traditional method resulting in a white homogenous emulsion and no particle aggregation was observed. Sorafenib exhibited antitumor activity on the lung adenoma in BXB-23 transgenic mice when administered orally (2 mg sorafenib per mouse) in the emulsion preparation. The determined effect was an approximately 29 % reduction in the tumor area of the adenoma foci and a proliferation reduction. In order to improve the pharmacological effects of sorafenib on the lung adenoma in BXB-23 mice, the targeting of sorafenib directly to the site of action (the lung) was an attractive concept. For this purpose the intratracheal route was used. Since sorafenib administration by instillation required incorporation of sorafenib in a dosage form suitable for its lipophilic nature, a liposome suspension was the second dosage form used. A lyophilization method was employed for sorafenib liposome preparation utilizing dilauroylphosphatidylcholine (DLPC) which is safe and tolerable for the lung. Incorporation of sorafenib in the liposomes did not influence the particle size and its distribution. The sorafenib liposomes showed high encapsulation efficiency, good stability at 4 °C for one month and satisfactory in vitro release properties and inhibited Raf-1 mediated activation of ERK in cell culture assay. In a pharmacokinetic experiment sorafenib loaded liposomes were instilled directly into the lung. The results revealed that a significant level of sorafenib was achieved in the lung tissues after 2 hours and then reduced after 48 h and remained nearly constant for one week. On the other hand, only traces of sorafenib were found in the mice serum up to 48 h. Subsequently, the pharmacological activity of sorafenib (1 mg per mouse) was studied when delivered in a liposomal suspension intratracheally to treat the lung adenoma of BXB-23 mice. The data of this experiment demonstrated that sorafenib intratracheal instillation resulted in a reduction of tumor area of adenoma foci (67 %) and an elevation of the percent of apoptotic cells. In contrast, prolongation of the treatment period did not further enhance sorafenib activity on the lung adenoma. This previous finding suggested a development of multidrug resistance (MDR) by the adenoma foci cells against sorafenib instillation, which was examined by immunohistochemistry staining. The percent of MDR positive cells was higher after two and three weeks sorafenib liposome instillation treatment than that after one week treatment. The last dosage form used for sorafenib was microspheres, which were prepared by emulsion-diffusion-evaporation method using biodegradable PLGA 50:50 resulting in a white lyophilized powder. The system was characterized physicochemically and revealed a good microspheres yield, high encapsulation efficiency, a homogenous particle size distribution and slow in vitro release of sorafenib. The other strategy studied in the present research project was gene delivery to target the lung bearing tumor of BXB-23 mice using a non-viral vector (polyethylenimine). Polyethylenimine (PEI) was used to investigate its efficiency in transfecting lung bearing tumor of BXB-23 mice model and its ability to transfect the adenoma foci cells. LacZ, which encodes Beta-galactosidase was used in the present study as a reporter gene and was complexed with PEI before delivered intravenously. A high LacZ expression in the alveolar region with some expression in the adenoma foci was observed. On contrary, a low LacZ expression in the alveoli and in the adenoma foci was achieved after instillation of the same polyplex intratracheally. / Das Ziel der vorliegenden Dissertation war es, verschiedene galenische Darreichungsformen als Trägersystem für Sorafenib zu entwickeln, um den direkten Transport des Arzneistoffes zum Zielorgan Lunge von BXB-23 transgenen Mäusen zu ermöglichen. Für die verschiedenen Applikationswege wurden drei Darreichungsformen gewählt. Eine Öl-in-Wasser-Emulsion sollte oral verabreicht werden. Für die intratracheale Instillation wurde ein liposomales Präparat gewählt. Die letzte Darreichungsform stellten PLGA Mikrosphären dar. Um die Absorption von Sorafenib nach Administration bestimmen zu können, wurde die Konzentration des Arzneistoffes im Mäuseserum gemessen. Zur Quantifizierung von Sorafenib in einem geringen Volumen Serum und in Gewebe wurde eine HPLC-Methode entwickelt und validiert. Sorafenib wurde erfolgreich in eine Fettemulsion (o/w) mittels einer traditionellen Methode eingearbeitet. Nach oraler Verabreichung der Emulsion (2 mg/Maus) zeigte Sorafenib auf Lungenadenome eine Antitumor-Aktivität, wobei eine Reduktion der Tumorfläche der Adenomfoci um etwa 29 % und eine Reduktion der Proliferation verzeichnet werden konnte. Zur Verbesserung der pharmakologischen Effekte von Sorafenib auf die Lungenadenome in BXB-23 Mäusen zu verbessern, sollte Sorafenib direkt dem Zielorgan Lunge zugeführt werden. Zu diesem Zweck wurde der intratracheale Administrationsweg gewählt. Da die Instillation von Sorafenibaufgrund seiner lipophilen Natur nur durch Einschluß in eine andere Darreichungsform zu erreichen ist, wurde für die zweite Darreichungsform eine Liposomen-Suspension verwendet. Für die Zubereitung von Sorafenib in Liposomen wurde eine Lyophilisierungsmethode unter Verwendung von DPLC erarbeitet. Die Einschluss-Effektivität der Sorafenib-beladenen Liposomen war hoch und zeigte bei 4°C eine gute Stabilität für einen Monat. Die erzielten Effekte bei der in vitro Freisetzung und die Hemmung der von Raf1-induzierten Aktivierung von ERK in Zellkulturexperimenten lieferten zufrieden stellende Ergebnisse. In einem pharmakokinetischen Experiment wurden mit Sorafenib beladenen Liposomen direkt in die Lunge appliziert. Die Ergebnisse zeigten, dass nach 2 h eine signifikante Konzentration von Sorafenib im Lungengewebe erreicht wurde. Nach 48 h nahm diese Konzentration ab und blieb dann für eine Woche fast konstant. Andererseits wurden bis zu 48 h nach Gabe des Arzneistoffes nur Spuren von Sorafenib im Mäuseserum gefunden. Folglich wurde die pharmakologische Aktivität von Sorafenib (1 mg/Maus) bei intratrachealer Verabreichung in einer liposomalen Suspension untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die intratracheale Gabe von Sorafenib eine Reduktion der Tumorfläche der Adenomfoci um 67 % bewirkte, sowie eine Erhöhung des prozentualen Anteils apoptotischer Zellen. Eine Verlängerung der Behandlungszeit zeigte keine zusätzliche Verbesserung der Effekte. Dies lies vermuten, dass hier eine Entwicklung von Multidrug-Resistenz in den Adenomfocizellen gegenüber der Instillation von Sorafenib erfolgte. Dies wurde in immunochemischen Anfärbe-Experimenten untersucht. Die Prozentzahl von MDR-positiven Zellen war nach zwei und drei Wochen Instillation von Sorafenib-Liposomen höher als nach einer Woche. Die letzte verwendete Darreichungsform für Sorafenib waren Mikrosphären, die durch Emulsions-Diffusions-Evaporations-Methoden in biologisch abbaubarem PLGA 50:50 hergestellt wurden. Dies ergab ein weißes, lyophilisiertes Pulver. Das System wurde physiochemisch charakterisiert und ergab ein gutes Mikrosphären-Ergebnis, hohe Einschluss-Effektivität, eine homogene Verteilung der Partikelgrößen und eine langsame in vitro Freisetzung von Sorafenib. Die andere untersuchte Strategie war Gen-Delivery, um den Lungentumor von BXB-23 Mäusen mittels eines nicht-viralen Vektors (Polyethylenimin, PEI) anzuzielen. PEI wurde verwendet, um die Effektivität der Transfektion des Lungentumors zu untersuchen und seine Fähigkeit, die Adenomfocizellen zu transfizieren. LacZ, das Beta-Galactosidase codiert, diente bei diesem Experiment als Reportergen und wurde vor intravenöser Gabe mit PEI komplexiert. Eine hohe LacZ-Expression in der alveolaren Region, aber nur eine geringe Expression in den Adenomfoci wurde beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde eine geringe Expression von LacZ in den Alveolen und den Adenomfoci nach intratrachealer Instillation des gleichen Polyplex erreicht.
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Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren / Characterization of cardiac beta-adrenergic receptors through the use of transgenic mouse modelsEngelhardt, Stefan January 2001 (has links) (PDF)
In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte Überexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener Mäuse konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. Über einen Zeitraum von mehreren Monaten führte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem ähnlichen Phänomen: Durch deutlich erhöhte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese schädlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalität führt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivität in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivität aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies könnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivität des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdrückten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Phänotypen führt, wurden verschiedene intrazelluläre Signalwege auf ihre Aktivierung hin überprüft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) führt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen könnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erklären. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufklärung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellulären Calcium-homöostase. Als früheste funktionelle Veränderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine Störung des intrazellulären Calciumtransienten auf. Als möglicher Mechanismus für die Störung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende veränderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz für die Therapie der Herzinsuffizienz könnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdrücken kann.
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Xenotransplantation hDAF-transgener Schweineherzen : Untersuchungen ex vivo und im Primatenmodell /Schmoeckel, Jörg Michael. January 2000 (has links)
Habilitation - Universität, München, 1998.
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Einfluss eines zusätzlichen iNOS knockouts auf den kardialen Phänotyp von human Endothelin-1 transgenen Mäusen /Herzfeld, Sophia. January 2008 (has links)
Freie Universiẗat, Diss., 2007--Berlin.
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Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer b-adrenerger RezeptorenEngelhardt, Stefan. Unknown Date (has links) (PDF)
Universiẗat, Diss., 2002--Würzburg.
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Gezielte Erzeugung und Analyse transgener Mäuse zur Aufklärung der Funktion der C-terminalen Domäne des Cx43 Proteins in vivoMaaß, Karen. Unknown Date (has links)
Universiẗat, Diss., 2004--Bonn. / Dateien in unterschiedlichen Formaten.
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