Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-21T18:41:19Z No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-21T18:41:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / O câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 30-50% dos pacientes diagnosticados nos estágios iniciais desenvolverão doença metastática, considerada incurável. Nesta fase da doença, as terapias objetivam prolongar a sobrevida e proporcionar controle paliativo dos sintomas. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), vem aumentando as taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global no câncer de mama, tendo sido recentemente incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tratamento de câncer de mama inicial e localmente avançado. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão sistemática de avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Foram realizadas buscas, entre o período de 1998 a 2013, em seis bases de dados eletrônicas, duas ferramentas de busca na internet, além de pesquisa manual de referências. Foram considerados artigos em inglês, espanhol e português, sendo excluídos comentários, editoriais, cartas, estudos de caso, artigos de revisão, revisões sistemáticas e metanálises. As etapas de seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes, e dúvidas foram resolvidas por um terceiro revisor. Os estudos foram avaliados em relação à qualidade seguindo abordagens empregadas por Teerawattananon et al. (2007). A análise dos dados foi realizada a partir da conversão dos custos e de observações das razões incrementais de custo-efetividade do trastuzumabe. Foram identificados 521 estudos, todos em inglês. Destes, descartou-se 455 (294 por não atenderem os critérios da revisão e 161 duplicatas). Sessenta e seis estudos foram incluídos para leitura dos resumos, resultando em 24 para leitura completa do texto. No total, 13 estudos compuseram esta revisão. Os esquemas terapêuticos adotados nas análises de custo-efetividade foram variados. Oito estudos compararam o tratamento do trastuzumabe como 1ª linha para doença metastática e cinco estudos como 2ª linha, sendo que três destes utilizaram o trastuzumabe como comparador na avaliação econômica e não como intervenção. Todos os estudos que utilizaram o trastuzumabe como 2ª linha de tratamento, não consideraram a intervenção custo-efetiva. Em relação à qualidade dos estudos incluídos, estes apresentaram uma boa qualidade, visto que a maioria cumpriu as diretrizes metodológicas de avaliação de custo-efetividade e utilizaram boas evidências na estimativa dos parâmetros. Finalmente, as análises utilizaram diferentes limiares para determinar se o tratamento com o trastuzumabe foi custo-efetivo, bem como diferenças na modelagem dos custos, desfechos e padrões de tratamento. O uso de trastuzumabe, associado ou não, foi custo-efetivo como tratamento de 1ª linha, diferentemente de quando usado como 2ª linha. Foram encontradas diferenças quanto à qualidade dos estudos incluídos. É necessária a realização de novas avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe no câncer de mama metastático que, aliadas a fatores administrativos, sociais e políticos, embasem os gestores na tomada de decisão quanto à sua incorporação / Breast cancer is the type that affects more women worldwide. Approximately 30-50 % of patients diagnosed in the early stages will develop metastatic disease, which is considered incurable. At this stage of the disease, therapies aimed prolong survival and provide palliative symptom control. Trastuzumab, a monoclonal antibody targeted to the receptor of the human epidermal growth factor (HER2), has increased response rates, progression-free survival and/or overall survival in breast cancer and has recently been incorporated by the Sistema Único de Saúde (SUS) for treatment of early and locally advanced breast cancer. The aim of this study was to conduct a systematic review of the cost-effectiveness analyses of trastuzumab in patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2. Searches were conducted between the period 1998-2013, on six electronic databases, two generic searches on the Internet, as well as manual search of references. We considered articles in English, Spanish and Portuguese, being excluded reviews, editorials, letters, case studies, review articles, systematic reviews and meta-analyses. The stages of study selection and data extraction were performed by two independent reviewers, and doubts were resolved by one third reviewer. Studies were assessed for quality according to approaches employed by Teerawattananon et al (2007). Data analysis was performed from the conversion of the costs and comments of the incremental cost-effectiveness ratios of trastuzumab were made. A quantity of 521 studies, all in English, was identified. Of these, we discarded 455 (294 did not meet the criteria for review and 161 duplicates). Sixty-six studies were included for reading the abstracts, resulting in 24 to read the full text. In total, 13 studies composed this review. The treatment regimens adopted on cost-effectiveness evaluations were varied. Eight studies compared the treatment of trastuzumab as 1st line for metastatic disease and five studies as 2nd line, which three of these used trastuzumab as comparator in the economic evaluation and not as an intervention. All studies using trastuzumab as 2nd line treatment did not consider it as a cost-effective intervention. Regarding the quality of the included studies, they showed a good quality, since most fulfilled the methodological guidelines for assessing costeffectiveness and used good evidence in the estimation of parameters. Finally, the evaluations used different thresholds to determine whether treatment with trastuzumab was cost-effective as well as differences in modeling costs, outcomes and treatment regimens. The use of trastuzumab, alone or associated, was cost-effective as treatment of 1st line, unlike when used as 2nd line. Differences were found in the quality of the included studies. Conducting new cost-effectiveness analyses of trastuzumab in metastatic breast cancer, allied to political, social and administrative factors, which helps decision makers about its incorporation, is required

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-28T17:15:31Z No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-28T17:15:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / O câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 30-50% dos pacientes diagnosticados nos estágios iniciais desenvolverão doença metastática, considerada incurável. Nesta fase da doença, as terapias objetivam prolongar a sobrevida e proporcionar controle paliativo dos sintomas. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), vem aumentando as taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global no câncer de mama, tendo sido recentemente incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tratamento de câncer de mama inicial e localmente avançado. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão sistemática de avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Foram realizadas buscas, entre o período de 1998 a 2013, em seis bases de dados eletrônicas, duas ferramentas de busca na internet, além de pesquisa manual de referências. Foram considerados artigos em inglês, espanhol e português, sendo excluídos comentários, editoriais, cartas, estudos de caso, artigos de revisão, revisões sistemáticas e metanálises. As etapas de seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes, e dúvidas foram resolvidas por um terceiro revisor. Os estudos foram avaliados em relação à qualidade seguindo abordagens empregadas por Teerawattananon et al. (2007). A análise dos dados foi realizada a partir da conversão dos custos e de observações das razões incrementais de custo-efetividade do trastuzumabe. Foram identificados 521 estudos, todos em inglês. Destes, descartou-se 455 (294 por não atenderem os critérios da revisão e 161 duplicatas). Sessenta e seis estudos foram incluídos para leitura dos resumos, resultando em 24 para leitura completa do texto. No total, 13 estudos compuseram esta revisão. Os esquemas terapêuticos adotados nas análises de custo-efetividade foram variados. Oito estudos compararam o tratamento do trastuzumabe como 1ª linha para doença metastática e cinco estudos como 2ª linha, sendo que três destes utilizaram o trastuzumabe como comparador na avaliação econômica e não como intervenção. Todos os estudos que utilizaram o trastuzumabe como 2ª linha de tratamento, não consideraram a intervenção custo-efetiva. Em relação à qualidade dos estudos incluídos, estes apresentaram uma boa qualidade, visto que a maioria cumpriu as diretrizes metodológicas de avaliação de custo-efetividade e utilizaram boas evidências na estimativa dos parâmetros. Finalmente, as análises utilizaram diferentes limiares para determinar se o tratamento com o trastuzumabe foi custo-efetivo, bem como diferenças na modelagem dos custos, desfechos e padrões de tratamento. O uso de trastuzumabe, associado ou não, foi custo-efetivo como tratamento de 1ª linha, diferentemente de quando usado como 2ª linha. Foram encontradas diferenças quanto à qualidade dos estudos incluídos. É necessária a realização de novas avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe no câncer de mama metastático que, aliadas a fatores administrativos, sociais e políticos, embasem os gestores na tomada de decisão quanto à sua incorporação / Breast cancer is the type that affects more women worldwide. Approximately 30-50 % of patients diagnosed in the early stages will develop metastatic disease, which is considered incurable. At this stage of the disease, therapies aimed prolong survival and provide palliative symptom control. Trastuzumab, a monoclonal antibody targeted to the receptor of the human epidermal growth factor (HER2), has increased response rates, progression-free survival and/or overall survival in breast cancer and has recently been incorporated by the Sistema Único de Saúde (SUS) for treatment of early and locally advanced breast cancer. The aim of this study was to conduct a systematic review of the cost-effectiveness analyses of trastuzumab in patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2. Searches were conducted between the period 1998-2013, on six electronic databases, two generic searches on the Internet, as well as manual search of references. We considered articles in English, Spanish and Portuguese, being excluded reviews, editorials, letters, case studies, review articles, systematic reviews and meta-analyses. The stages of study selection and data extraction were performed by two independent reviewers, and doubts were resolved by one third reviewer. Studies were assessed for quality according to approaches employed by Teerawattananon et al (2007). Data analysis was performed from the conversion of the costs and comments of the incremental cost-effectiveness ratios of trastuzumab were made. A quantity of 521 studies, all in English, was identified. Of these, we discarded 455 (294 did not meet the criteria for review and 161 duplicates). Sixty-six studies were included for reading the abstracts, resulting in 24 to read the full text. In total, 13 studies composed this review. The treatment regimens adopted on cost-effectiveness evaluations were varied. Eight studies compared the treatment of trastuzumab as 1st line for metastatic disease and five studies as 2nd line, which three of these used trastuzumab as comparator in the economic evaluation and not as an intervention. All studies using trastuzumab as 2nd line treatment did not consider it as a cost-effective intervention. Regarding the quality of the included studies, they showed a good quality, since most fulfilled the methodological guidelines for assessing costeffectiveness and used good evidence in the estimation of parameters. Finally, the evaluations used different thresholds to determine whether treatment with trastuzumab was cost-effective as well as differences in modeling costs, outcomes and treatment regimens. The use of trastuzumab, alone or associated, was cost-effective as treatment of 1st line, unlike when used as 2nd line. Differences were found in the quality of the included studies. Conducting new cost-effectiveness analyses of trastuzumab in metastatic breast cancer, allied to political, social and administrative factors, which helps decision makers about its incorporation, is required

O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública. Dentre os fármacos empregados, destaca-se o paclitaxel, um agente citotóxico eficaz, porém associado a severos efeitos colaterais. A metformina hidrocloreto tem obtido resultados promissores para o tratamento de neoplasias, porém é bastante hidrofílica, fator limitante da biodisponibilidade. A rapamicina tem demonstrado sinergismo com paclitaxel e potente atividade antitumoral. Todavia, é um fármaco lipofílico e possui desvantagens. Sistemas nanoestruturados de fármacos como lipossomas PEGlados são largamente empregados para a melhora da farmacocinética e potencialização da ação terapêutica. Ademais, a funcionalização de lipossomas com anticorpos monoclonais pode permitir a entrega seletiva do fármaco encapsulado à célula alvo. No presente trabalho objetivou-se desenvolver e caracterizar lipossomas e imunolipossomas funcionalizados com trastuzumabe, contendo paclitaxel, metformina hidrocloreto e/ou rapamicina, bem como avaliar as formulações através de estudos in vitro e in vivo. Os resultados mostraram que a metformina hidrocloreto foi encapsulada com baixa eficiência, menor que 20%, ao passo que paclitaxel e rapamicina puderam ser co-encapsulados com adequados valores de eficiência de encapsulação, equivalente a 56,32% para paclitaxel e 73,31% para rapamicina, e tamanho de partícula nanométrico, de 136,95 nm em composição biocompatível baseada em SPC:Col:DSPE-PEG(2000). Os dois fármacos apresentaram liberação lenta, e foram convertidos às formas molecular e amorfa, respectivamente para paclitaxel e rapamicina quando encapsulados. Os imunolipossomas foram funcionalizados com elevada eficiência com trastuzumabe e mantiveram o tamanho nanométrico, com adequados valores de encapsulação dos fármacos. Ainda, mostrou-se o sinergismo entre paclitaxel e rapamicina coencapsulados em lipossomas em células triplo negativas (4T1) e houve sinergismo entre os dois fármacos, mediado pelo anticorpo em imunolipossomas frente à linhagem celular HER2 positiva (SKBR3), em virtude do aumento do uptake celular mediado pelo trastuzumabe. Finalmente, os resultados obtidos in vitro foram confirmados in vivo, sendo que os lipossomas com paclitaxel e rapamicina coencapsulados foram capazes de controlar o crescimento tumoral em modelo de câncer de mama triplo negativo, ao passo que o imunolipossoma com os dois fármacos permitiu o controle do crescimento de tumores xenográficos HER2 positivos, cuja média de volume tumoral correspondeu a 25,27%, 44,38% e 47,78% das médias dos volumes tumorais de controle negativo, positivo e lipossoma, respectivamente. Portanto, a formulação desenvolvida nesse trabalho tem potencial para ser avaliada em estudos clínicos. / Breast cancer represents a severe public health problem. Among the drugs used in the treatment, paclitaxel is an effective cytotoxic drug, but associated with side effects. Hydrocloride metformin has shown promising results for cancer treatment, however it is very hydrophilic, a limiting factor for bioavailability. Rapamycin has demonstrated synergism with paclitaxel and potent anticancer activity, though it is a lipophilic drug with drawbacks that compromise its bioavailability. Nanostructured drug delivery systems, such as PEGylated liposomes are largely employed for pharmacokinetics improvement and enhancement of therapeutic effect. Furthermore, the functionalization of liposomes with monoclonal antibodies enables the selective delivery of the loaded drug to the target cell. In the present work, we aimed to develop and characterize liposomes and immunoliposomes functionalized with trastuzumab, containing paclitaxel, hydrocloride metformin and/or rapamycin, as well as to evaluate the formulations through in vitro and in vivo studies. The results showed that hydrocloride metformin was encapsulated with low efficiency, less than 20%, on the other hand paclitaxel and rapamycin could be co-loaded with suitable values of encapsulation efficiency, 56.32% for paclitaxel and 73.31% for rapamycin and nanometric particle size, 136.95 nm, based on a SPC:Chol:DSPE-PEG(2000) composition. The two drugs displayed slow release, and were converted to molecular and amorphous form, respectively for paclitaxel and rapamycin when encapsulated. The immunoliposomes were developed with high efficiency with trastuzumab and kept the nanometric size, with adequate encapsulation of drugs. Moreover, herein it was shown the synergism between paclitaxel and rapamycin co-loaded in liposomes in triple negative cells (4T1) and there was synergism between the two drugs mediated by the antibody in immunoliposomes in the HER2-positive cell line (SKBR3), due to the improved cell uptake mediated by trastuzumab. Finally, the results obtained in vitro were confirmed in vivo. Co-loaded paclitaxel and rapamycin were able to control tumor growth in a triple negative breast cancer animal model, while the immunoliposome containing the two drugs allowed for better control of tumor growth in a HER2-positive breast xenograft model, whose average tumor volume corresponded to 25.27%, 44.38% and 47.78% of the tumor volumes of positive control, negative control and liposome, respectively. Therefore, the formulation developed herein has potential to be evaluated in clinical trials.

O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública. Dentre os fármacos empregados, destaca-se o paclitaxel, um agente citotóxico eficaz, porém associado a severos efeitos colaterais. A metformina hidrocloreto tem obtido resultados promissores para o tratamento de neoplasias, porém é bastante hidrofílica, fator limitante da biodisponibilidade. A rapamicina tem demonstrado sinergismo com paclitaxel e potente atividade antitumoral. Todavia, é um fármaco lipofílico e possui desvantagens. Sistemas nanoestruturados de fármacos como lipossomas PEGlados são largamente empregados para a melhora da farmacocinética e potencialização da ação terapêutica. Ademais, a funcionalização de lipossomas com anticorpos monoclonais pode permitir a entrega seletiva do fármaco encapsulado à célula alvo. No presente trabalho objetivou-se desenvolver e caracterizar lipossomas e imunolipossomas funcionalizados com trastuzumabe, contendo paclitaxel, metformina hidrocloreto e/ou rapamicina, bem como avaliar as formulações através de estudos in vitro e in vivo. Os resultados mostraram que a metformina hidrocloreto foi encapsulada com baixa eficiência, menor que 20%, ao passo que paclitaxel e rapamicina puderam ser co-encapsulados com adequados valores de eficiência de encapsulação, equivalente a 56,32% para paclitaxel e 73,31% para rapamicina, e tamanho de partícula nanométrico, de 136,95 nm em composição biocompatível baseada em SPC:Col:DSPE-PEG(2000). Os dois fármacos apresentaram liberação lenta, e foram convertidos às formas molecular e amorfa, respectivamente para paclitaxel e rapamicina quando encapsulados. Os imunolipossomas foram funcionalizados com elevada eficiência com trastuzumabe e mantiveram o tamanho nanométrico, com adequados valores de encapsulação dos fármacos. Ainda, mostrou-se o sinergismo entre paclitaxel e rapamicina coencapsulados em lipossomas em células triplo negativas (4T1) e houve sinergismo entre os dois fármacos, mediado pelo anticorpo em imunolipossomas frente à linhagem celular HER2 positiva (SKBR3), em virtude do aumento do uptake celular mediado pelo trastuzumabe. Finalmente, os resultados obtidos in vitro foram confirmados in vivo, sendo que os lipossomas com paclitaxel e rapamicina coencapsulados foram capazes de controlar o crescimento tumoral em modelo de câncer de mama triplo negativo, ao passo que o imunolipossoma com os dois fármacos permitiu o controle do crescimento de tumores xenográficos HER2 positivos, cuja média de volume tumoral correspondeu a 25,27%, 44,38% e 47,78% das médias dos volumes tumorais de controle negativo, positivo e lipossoma, respectivamente. Portanto, a formulação desenvolvida nesse trabalho tem potencial para ser avaliada em estudos clínicos. / Breast cancer represents a severe public health problem. Among the drugs used in the treatment, paclitaxel is an effective cytotoxic drug, but associated with side effects. Hydrocloride metformin has shown promising results for cancer treatment, however it is very hydrophilic, a limiting factor for bioavailability. Rapamycin has demonstrated synergism with paclitaxel and potent anticancer activity, though it is a lipophilic drug with drawbacks that compromise its bioavailability. Nanostructured drug delivery systems, such as PEGylated liposomes are largely employed for pharmacokinetics improvement and enhancement of therapeutic effect. Furthermore, the functionalization of liposomes with monoclonal antibodies enables the selective delivery of the loaded drug to the target cell. In the present work, we aimed to develop and characterize liposomes and immunoliposomes functionalized with trastuzumab, containing paclitaxel, hydrocloride metformin and/or rapamycin, as well as to evaluate the formulations through in vitro and in vivo studies. The results showed that hydrocloride metformin was encapsulated with low efficiency, less than 20%, on the other hand paclitaxel and rapamycin could be co-loaded with suitable values of encapsulation efficiency, 56.32% for paclitaxel and 73.31% for rapamycin and nanometric particle size, 136.95 nm, based on a SPC:Chol:DSPE-PEG(2000) composition. The two drugs displayed slow release, and were converted to molecular and amorphous form, respectively for paclitaxel and rapamycin when encapsulated. The immunoliposomes were developed with high efficiency with trastuzumab and kept the nanometric size, with adequate encapsulation of drugs. Moreover, herein it was shown the synergism between paclitaxel and rapamycin co-loaded in liposomes in triple negative cells (4T1) and there was synergism between the two drugs mediated by the antibody in immunoliposomes in the HER2-positive cell line (SKBR3), due to the improved cell uptake mediated by trastuzumab. Finally, the results obtained in vitro were confirmed in vivo. Co-loaded paclitaxel and rapamycin were able to control tumor growth in a triple negative breast cancer animal model, while the immunoliposome containing the two drugs allowed for better control of tumor growth in a HER2-positive breast xenograft model, whose average tumor volume corresponded to 25.27%, 44.38% and 47.78% of the tumor volumes of positive control, negative control and liposome, respectively. Therefore, the formulation developed herein has potential to be evaluated in clinical trials.

Introdução: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo, com cerca de 1,67 milhões de casos novos e 521 mil mortes a cada ano. O câncer de mama pode ser classificado em diferentes grupos, sendo o subtipo HER2 positivo um dos mais agressivos e relacionado a um mal prognóstico. No entanto novas terapias, tendo como alvo o receptor HER2, vem sendo desenvolvidas com a finalidade de melhorar as condições das pacientes. Dentre elas encontra-se o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal recombinante humanizado do tipo IgG1, o qual se liga com alta afinidade ao domínio extracelular do receptor HER2. O uso do trastuzumabe está associado a um aumento da taxa de sobrevida de mulheres com câncer de mama HER2 positivo. O trastuzumabe é geralmente bem tolerado, porém pode apresentar alguns eventos adversos dentre eles, a cardiotoxicidade, a qual pode levar à interrupção do tratamento, fazendo com que as pacientes se privem dos benefícios desta terapia medicamentosa. Além desse efeito, outros podem afetar a satisfação da paciente tais como as reações imunes relacionadas à infusão do trastuzumabe, eventos gastrointestinais, fadiga, dentre outros. Com a finalidade de aprimorar os cuidados à saúde, faz-se necessário avaliar os eventos adversos ao tratamento, bem como a qualidade de vida (QV) das mulheres com câncer de mama HER2 positivo que fazem uso do trastuzumabe visando contribuir para o aumento do seu bem-estar e garantir melhores resultados terapêuticos. Objetivo: Avaliar o perfil farmacoepidemiológico das mulheres com câncer de mama HER2 positivo que utilizaram o trastuzumabe atendidas pelo Sistema Único de Saúde, junto ao Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Casuística e métodos: O presente trabalho é um estudo observacional, descritivo e quantitativo, o qual foi realizado em duas partes. Parte A: restrospectiva, na qual se avaliou os eventos adversos ao trastuzumabe em monoterapia e/ou combinado com a quimioterapia descritos nos prontuários e por meio de exames laboratoriais e dos resultados do ecocardiograma. Foram utilizados modelos de regressão logística para estimar odds ratios e seus respectivos intervalos de confiança de 95%, com a finalidade de verificar a associação dos eventos adversos mais frequentes e uma série de variáveis sociodemográficas e clínicas das mulheres. Parte B: prospectiva, na qual, além da avaliação dos eventos adversos, foi também avaliada a QV das pacientes por meio do questionário específico para câncer QLQ-C30 e seu módulo de câncer de mama BR-23 da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) em quatro momentos: antes do início da quimioterapia, após o término da quimioterapia, durante o uso do trastuzumabe e após o término do uso trastuzumabe. Análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas foi utilizada para as comparações entre os escores médios obtidos das escalas e itens individuais dos questionários. Resultados Parte A: Foram analisados os prontuários de 79 pacientes que iniciaram o trastuzumabe entre 2007 e 2011. A incidência de reações imunes relacionadas a infusão do trastuzumabe aconteceu em 16 (20,3%) pacientes. A cardiotoxicidade ocorreu em 26 (32,9%) pacientes, sendo que treze (16,4%) destas interromperam permanentemente o tratamento, três (3,8%) interromperam temporariamente e 10 xi (12,6%) terminaram o tratamento sem interrupção. Com relação aos outros eventos adversos, os mais frequentes apresentados com o uso da quimioterapia combinada com o trastuzumabe foram dor (20,4%), náusea e vômito (15,9%), febre (9,7%), e neutropenia (7,1%), sendo apresentados por 55,7% das mulheres. Com relação ao uso do trastuzumabe em monoterapia, os mais frequentes foram: dor (19,6%), fadiga (10,8%), náusea e vômito (9,8%), e cefaleia (8,8%) apresentados por 49,4% das mulheres. Com exceção da cardiotoxicidade, nenhum outro evento adverso levou à descontinuação do tratamento. Não foram encontradas associações entre os eventos adversos mais frequentes e as variáveis sociodemográficas e clínicas das pacientes pelos modelos de regressão logística. Resultados Parte B: Dez pacientes foram incluídas no estudo, no período de outubro de 2011 a julho de 2012. Durante o uso do trastuzumabe e após o seu término foi observada uma melhora significativa da QV das pacientes nos parâmetros fadiga e efeitos colaterais sistêmicos, em comparação com o momento em que estavam utilizando os quimioterápicos. Entretanto estudos mais extensos com uma maior população são necessários para que possa ser avaliada a existência de associação entre os dados clínicos e sociodemográficos das pacientes como os resultados de QV. Conclusão: Embora o trastuzumabe seja um medicamento relativamente seguro para o tratamento do câncer de mama HER2 positivo, este pode causas alguns eventos adversos. Na população estudada, o único evento que levou à interrupção do tratamento foi a cardiotoxicidade, entretanto outros estudos mostraram que outros eventos adversos também foram capazes de ocasionar a descontinuação do tratamento. Para tanto são necessários que sejam tomados alguns cuidados para a prevenção e manejo desses eventos adversos, como um acompanhamento mais regular da função cardíaca e monitoramento constante das pacientes durante a infusão do trastuzumabe. Além disso, o trastuzumabe mostrou ter efeito positivo sobre a QV das pacientes. A avaliação da QV é importante, pois fornece informações clínica úteis em relação ao real impacto do tratamento proposto sobre a saúde e bem-estar das pacientes e pode também orientar na busca de estratégicas para minimizar os eventos adversos ao tratamento. / Introduction: Breast cancer is the second most common cancer in the world, with about 1.67 million new cases and 521,000 deaths each year. Breast cancer can be classified into different groups, being the HER2 positive subtype one of the most aggressive and related to a poor prognosis. However, new therapies that target the HER2 receptor have been developed in order to improve the conditions of patients. Among them is trastuzumab, a recombinant humanized monoclonal antibody of the IgG1 type, which binds with high affinity to the extracellular domain of the HER2 receptor. The use of trastuzumab is associated with an increase in the survival rate of women with HER2 positive breast cancer. Trastuzumab is generally well tolerated, but may have some adverse events, among them the cardiotoxicity, which can lead to treatment discontinuation, depriving patients of the benefits of this therapy. In addition to this effect, others may affect patient satisfaction such as immune reactions related to the infusion of trastuzumab, gastrointestinal events, fatigue, among others. In order to improve health care, it is necessary to assess treatment adverse events and quality of life (QoL) of women with HER2-positive breast cancer that uses trastuzumab to contribute to the increase in their welfare and ensure better treatment results. Objective: To evaluate the pharmacoepidemiological profile of women with HER2-positive breast cancer that used trastuzumab attended by Brazilian public health system, in the General Hospital of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo. Patients and methods: This is an observational, descriptive and quantitative study, which was conducted in two parts. Part A: retrospective, in which it was evaluated the adverse events to trastuzumab alone and / or combined with chemotherapy described in the medical records and by laboratory tests and echocardiogram results. We used logistic regression models to estimate odds ratios and their 95% confidence intervals to verify the association of the most frequent adverse events and a number of sociodemographic and clinical variables. Part B: prospective, in which besides the evaluation of adverse events it was also evaluated the QoL of patients through the specific questionnaire QLQ-C30 cancer and its breast cancer module BR-23 from the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in four moments: before the start of chemotherapy, after the end of chemotherapy, during the use of trastuzumab and after the trastuzumab use. Results Part A: The medical records of 79 patients who started the trastuzumab between 2007 and 2011 were analysed. The incidence of immune reactions related to the infusion of trastuzumab occurred in 16 (20.3%) patients. Cardiotoxicity occurred in 26 (32.9%) patients, and 13 (16.4%) of these permanently discontinued the treatment, three (3.8%) discontinued temporarily and 10 (12.6%) completed treatment without interruption. In relation to the other adverse events, the most common events described with the use of trastuzumab combined with chemotherapy were pain (20.4%), nausea and vomiting (15.9%), fever (9.7%), and neutropenia (7.1%), being presented by 55.7% of women. Regarding the use of trastuzumab in monotherapy, the most common were pain (19.6%), fatigue (10.8%), nausea and vomiting (9.8%) and headache (8.8%) presented by 49.4% of women. Except for cardiotoxicity, no other adverse events led to treatment discontinuation. xiii No associations were found between the most frequent adverse events and the sociodemographic and clinical variables of the patients by logistic regression models. Results Part B: Ten patients were included in the study from October 2011 to July 2012. During the use of trastuzumab and after its completion, a significant improvement in QoL of patients on the parameters fatigue and systemic side effects were observed in comparison with the moment they were using chemotherapy. Nevertheless, larger studies with a larger population are needed in order to evaluate if there is an association between clinical and social demographic data of the patients with the results of QoL. Conclusion: Although trastuzumab is a relatively safe medication for the treatment of HER2 positive breast cancer, it may cause some adverse events. In this population, the only event that led to treatment interruption was cardiotoxicity, although other studies have shown that other adverse events were also able to cause treatment discontinuation. Therefore, some precaution needs to be taken for the prevention and management of those adverse events, such as a more regular monitoring of cardiac function and constant monitoring of patients during trastuzumab infusion. Furthermore, trastuzumab has shown to have a positive effect on patients QoL. The assessment of QoL is important as it provides useful clinical information regarding the real impact of the proposed treatment on the health and welfare of patients and can also guide the search for strategies to minimize treatment adverse events.

Introdução: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo, com cerca de 1,67 milhões de casos novos e 521 mil mortes a cada ano. O câncer de mama pode ser classificado em diferentes grupos, sendo o subtipo HER2 positivo um dos mais agressivos e relacionado a um mal prognóstico. No entanto novas terapias, tendo como alvo o receptor HER2, vem sendo desenvolvidas com a finalidade de melhorar as condições das pacientes. Dentre elas encontra-se o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal recombinante humanizado do tipo IgG1, o qual se liga com alta afinidade ao domínio extracelular do receptor HER2. O uso do trastuzumabe está associado a um aumento da taxa de sobrevida de mulheres com câncer de mama HER2 positivo. O trastuzumabe é geralmente bem tolerado, porém pode apresentar alguns eventos adversos dentre eles, a cardiotoxicidade, a qual pode levar à interrupção do tratamento, fazendo com que as pacientes se privem dos benefícios desta terapia medicamentosa. Além desse efeito, outros podem afetar a satisfação da paciente tais como as reações imunes relacionadas à infusão do trastuzumabe, eventos gastrointestinais, fadiga, dentre outros. Com a finalidade de aprimorar os cuidados à saúde, faz-se necessário avaliar os eventos adversos ao tratamento, bem como a qualidade de vida (QV) das mulheres com câncer de mama HER2 positivo que fazem uso do trastuzumabe visando contribuir para o aumento do seu bem-estar e garantir melhores resultados terapêuticos. Objetivo: Avaliar o perfil farmacoepidemiológico das mulheres com câncer de mama HER2 positivo que utilizaram o trastuzumabe atendidas pelo Sistema Único de Saúde, junto ao Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Casuística e métodos: O presente trabalho é um estudo observacional, descritivo e quantitativo, o qual foi realizado em duas partes. Parte A: restrospectiva, na qual se avaliou os eventos adversos ao trastuzumabe em monoterapia e/ou combinado com a quimioterapia descritos nos prontuários e por meio de exames laboratoriais e dos resultados do ecocardiograma. Foram utilizados modelos de regressão logística para estimar odds ratios e seus respectivos intervalos de confiança de 95%, com a finalidade de verificar a associação dos eventos adversos mais frequentes e uma série de variáveis sociodemográficas e clínicas das mulheres. Parte B: prospectiva, na qual, além da avaliação dos eventos adversos, foi também avaliada a QV das pacientes por meio do questionário específico para câncer QLQ-C30 e seu módulo de câncer de mama BR-23 da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) em quatro momentos: antes do início da quimioterapia, após o término da quimioterapia, durante o uso do trastuzumabe e após o término do uso trastuzumabe. Análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas foi utilizada para as comparações entre os escores médios obtidos das escalas e itens individuais dos questionários. Resultados Parte A: Foram analisados os prontuários de 79 pacientes que iniciaram o trastuzumabe entre 2007 e 2011. A incidência de reações imunes relacionadas a infusão do trastuzumabe aconteceu em 16 (20,3%) pacientes. A cardiotoxicidade ocorreu em 26 (32,9%) pacientes, sendo que treze (16,4%) destas interromperam permanentemente o tratamento, três (3,8%) interromperam temporariamente e 10 xi (12,6%) terminaram o tratamento sem interrupção. Com relação aos outros eventos adversos, os mais frequentes apresentados com o uso da quimioterapia combinada com o trastuzumabe foram dor (20,4%), náusea e vômito (15,9%), febre (9,7%), e neutropenia (7,1%), sendo apresentados por 55,7% das mulheres. Com relação ao uso do trastuzumabe em monoterapia, os mais frequentes foram: dor (19,6%), fadiga (10,8%), náusea e vômito (9,8%), e cefaleia (8,8%) apresentados por 49,4% das mulheres. Com exceção da cardiotoxicidade, nenhum outro evento adverso levou à descontinuação do tratamento. Não foram encontradas associações entre os eventos adversos mais frequentes e as variáveis sociodemográficas e clínicas das pacientes pelos modelos de regressão logística. Resultados Parte B: Dez pacientes foram incluídas no estudo, no período de outubro de 2011 a julho de 2012. Durante o uso do trastuzumabe e após o seu término foi observada uma melhora significativa da QV das pacientes nos parâmetros fadiga e efeitos colaterais sistêmicos, em comparação com o momento em que estavam utilizando os quimioterápicos. Entretanto estudos mais extensos com uma maior população são necessários para que possa ser avaliada a existência de associação entre os dados clínicos e sociodemográficos das pacientes como os resultados de QV. Conclusão: Embora o trastuzumabe seja um medicamento relativamente seguro para o tratamento do câncer de mama HER2 positivo, este pode causas alguns eventos adversos. Na população estudada, o único evento que levou à interrupção do tratamento foi a cardiotoxicidade, entretanto outros estudos mostraram que outros eventos adversos também foram capazes de ocasionar a descontinuação do tratamento. Para tanto são necessários que sejam tomados alguns cuidados para a prevenção e manejo desses eventos adversos, como um acompanhamento mais regular da função cardíaca e monitoramento constante das pacientes durante a infusão do trastuzumabe. Além disso, o trastuzumabe mostrou ter efeito positivo sobre a QV das pacientes. A avaliação da QV é importante, pois fornece informações clínica úteis em relação ao real impacto do tratamento proposto sobre a saúde e bem-estar das pacientes e pode também orientar na busca de estratégicas para minimizar os eventos adversos ao tratamento. / Introduction: Breast cancer is the second most common cancer in the world, with about 1.67 million new cases and 521,000 deaths each year. Breast cancer can be classified into different groups, being the HER2 positive subtype one of the most aggressive and related to a poor prognosis. However, new therapies that target the HER2 receptor have been developed in order to improve the conditions of patients. Among them is trastuzumab, a recombinant humanized monoclonal antibody of the IgG1 type, which binds with high affinity to the extracellular domain of the HER2 receptor. The use of trastuzumab is associated with an increase in the survival rate of women with HER2 positive breast cancer. Trastuzumab is generally well tolerated, but may have some adverse events, among them the cardiotoxicity, which can lead to treatment discontinuation, depriving patients of the benefits of this therapy. In addition to this effect, others may affect patient satisfaction such as immune reactions related to the infusion of trastuzumab, gastrointestinal events, fatigue, among others. In order to improve health care, it is necessary to assess treatment adverse events and quality of life (QoL) of women with HER2-positive breast cancer that uses trastuzumab to contribute to the increase in their welfare and ensure better treatment results. Objective: To evaluate the pharmacoepidemiological profile of women with HER2-positive breast cancer that used trastuzumab attended by Brazilian public health system, in the General Hospital of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo. Patients and methods: This is an observational, descriptive and quantitative study, which was conducted in two parts. Part A: retrospective, in which it was evaluated the adverse events to trastuzumab alone and / or combined with chemotherapy described in the medical records and by laboratory tests and echocardiogram results. We used logistic regression models to estimate odds ratios and their 95% confidence intervals to verify the association of the most frequent adverse events and a number of sociodemographic and clinical variables. Part B: prospective, in which besides the evaluation of adverse events it was also evaluated the QoL of patients through the specific questionnaire QLQ-C30 cancer and its breast cancer module BR-23 from the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in four moments: before the start of chemotherapy, after the end of chemotherapy, during the use of trastuzumab and after the trastuzumab use. Results Part A: The medical records of 79 patients who started the trastuzumab between 2007 and 2011 were analysed. The incidence of immune reactions related to the infusion of trastuzumab occurred in 16 (20.3%) patients. Cardiotoxicity occurred in 26 (32.9%) patients, and 13 (16.4%) of these permanently discontinued the treatment, three (3.8%) discontinued temporarily and 10 (12.6%) completed treatment without interruption. In relation to the other adverse events, the most common events described with the use of trastuzumab combined with chemotherapy were pain (20.4%), nausea and vomiting (15.9%), fever (9.7%), and neutropenia (7.1%), being presented by 55.7% of women. Regarding the use of trastuzumab in monotherapy, the most common were pain (19.6%), fatigue (10.8%), nausea and vomiting (9.8%) and headache (8.8%) presented by 49.4% of women. Except for cardiotoxicity, no other adverse events led to treatment discontinuation. xiii No associations were found between the most frequent adverse events and the sociodemographic and clinical variables of the patients by logistic regression models. Results Part B: Ten patients were included in the study from October 2011 to July 2012. During the use of trastuzumab and after its completion, a significant improvement in QoL of patients on the parameters fatigue and systemic side effects were observed in comparison with the moment they were using chemotherapy. Nevertheless, larger studies with a larger population are needed in order to evaluate if there is an association between clinical and social demographic data of the patients with the results of QoL. Conclusion: Although trastuzumab is a relatively safe medication for the treatment of HER2 positive breast cancer, it may cause some adverse events. In this population, the only event that led to treatment interruption was cardiotoxicity, although other studies have shown that other adverse events were also able to cause treatment discontinuation. Therefore, some precaution needs to be taken for the prevention and management of those adverse events, such as a more regular monitoring of cardiac function and constant monitoring of patients during trastuzumab infusion. Furthermore, trastuzumab has shown to have a positive effect on patients QoL. The assessment of QoL is important as it provides useful clinical information regarding the real impact of the proposed treatment on the health and welfare of patients and can also guide the search for strategies to minimize treatment adverse events.