L’infection au VIH s’accompagne souvent de dérégulations du compartiment des lymphocytes B qui nuisent à la génération de réponses efficaces. En effet, détectées tôt après l’infection, ces dérégulations perdurent, ne sont pas totalement restaurées par la thérapie, et mènent souvent à des manifestations auto-immunes et lymphomes. Une étude longitudinale de notre groupe, effectuée avec des cellules mononucléées du sang circulant provenant de patients VIH+ avec différents types de progression clinique, a démontré qu’un niveau élevé de BLyS chez des individus VIH+ progresseurs était associé à une dérégulation des fréquences de populations de cellules B avec augmentation de cellules innées de la zone marginale (MZ) présentant des caractéristiques d’immaturité et d’activation. Au contraire, chez des individus VIH+ non-progresseurs avirémiques ou contrôleurs d’élite, les niveaux de BLyS étaient dans la normale et ce sont les fréquences de cellules B MZ plus matures qui étaient diminuées. La résistance au VIH pourrait aussi impliquer le contrôle de BLyS et son impact sur les cellules B. De ce fait, nous avons préalablement recruté une cohorte de travailleuses du sexe (TS) à Cotonou (Bénin) dans laquelle nous avons identifié des femmes qui demeurent séronégatives malgré une exposition soutenue au virus. Nous avons mesuré les niveaux de BLyS dans le sang et dans les lavages cervico-vaginaux (CVL) de TS VIH- et les avons comparés à ceux mesurés chez des TS VIH+ et un groupe contrôle de non-TS VIH- . Nous avons trouvé que les niveaux de BLyS dans le sang et le CVL des TS VIH- étaient inférieurs à ceux des TS VIH+ et des non-TS VIH-. Le niveau d’expression de BLyS à la surface des lymphocytes T, monocytes et cellules dendritiques de TS VIH- était augmenté, mais à un niveau moindre que les TS VIH+. Chez les TS VIH+, les hauts niveaux de BLyS étaient concomitants avec une dérégulation du compartiment B caractérisée par une hyperglobulinémie, une augmentation de la fréquence de populations avec un profil immature/inné et une plus grande proportion de plasmablastes IgG vs IgA. Au contraire, les niveaux inférieurs de BLyS dans le sang des TS VIH- coïncident avec un compartiment B préservé, révélant que les lymphocytes B MZ peuvent être impliqués dans l’immunité naturelle au VIH. Ces résultats démontrent l’importance du contrôle des niveaux de BLyS et du maintien de l’intégrité du compartiment B dans la résistance au VIH. / HIV infection leads to B cell dysregulations that disrupt efficient immune responses. Detected early after infection, these dysregulations are lasting, are not totally resolved by therapy and often lead to auto-immune defects. We have shown that excess BLyS in plasma and on the surface of blood dendritic cells (DC) of HIV-infected progressors coincides with B cell dysregulation and increased frequency of “precursor” innate marginal zone (MZ)-like B cells. In contrast, BLyS levels were normal in elite-controllers and frequency of precursor MZ-like B cells was unaltered. Instead, percentages of MZ-like B-cells presenting a more “mature” profile were decreased in the blood of these individuals, suggesting peripheral recruitment of these cells could be beneficial to the control of disease progression. Based on this, we hypothesize that control of BLyS status and innate B cells could be relevant to the understanding of natural immunity to HIV. We previously established an ongoing cohort of heavily HIV-exposed female commercial sex workers (CSWs) in Cotonou (Benin) and identified individuals who remain HIV-uninfected after several years of active prostitution. Herein, we have measured BLyS levels in the blood and cervico-vaginal lavages (CVLs) of HIV-uninfected CSWs and have compared them to those of HIV-infected CSWs and control uninfected non-CSWs. We found that BLyS levels in the blood and CVLs of HIV-uninfected CSWs were lower when compared to HIV-infected CSWs and even to controls. BLyS surface expression on T-cells, monocytes, and DC of HIV-uninfected CSWs was increased, but to a significantly lower extent than those measured in HIV-infected CSWs, albeit higher than controls. In HIV-infected CSWs, high BLyS levels were concomitant with a dysregulated blood B-cell compartment, characterized by hyperglobulinemia, increased frequency of populations presenting immature and/or innate profiles and a higher proportion of IgG+ than IgA+ plasmablasts. In contrast, contained BLyS levels in the blood of HIV-uninfected CSWs coincided with a rather preserved B-cell compartment, which reveals that “mature” MZ-like B-cells could be involved in natural immunity against HIV. These results highlight the importance of a better understanding of B cell populations and BLyS in the context of HIV resistance.