Le projet de recherche est une étude prospective consistant à déterminer la séquence de récupération des fibres sensitives de la troisième division du nerf trijumeau (V3) suite à une ostéotomie sagittale mandibulaire bilatérale (OSMB). Dix-neuf sujets ont été recrutés entre les mois de mars et septembre 2008. Tous ont eu une chirurgie orthognathique d’OSMB afin de corriger une malocclusion. La sensibilité dans le territoire cutané innervé par V3 de chacun des sujets a été évaluée en pré-opératoire de même qu’à cinq autres reprises en post-opératoire (2, 4, 20, 36 et 52 semaines). Deux méthodes d’évaluation objectives de la récupération nerveuse sensitive ont été utilisées. La première consistait à utiliser un appareil nommé Neurometer afin de déterminer l’intensité minimale de courant électrique (Current Perception Threshold [CPT]) pouvant être ressentie spécifiquement par chacun des trois types de fibres nerveuses sensitives (A-Bêta, A-Delta et C) dans le territoire cutané de V3. La deuxième méthode consistait à utiliser les monofilaments de Semmes-Weinstein afin de déterminer le seuil minimal de pression (Von Frey) pouvant être ressenti dans le même territoire cutané. De plus, lors de chacun des rendez-vous post-opératoires, il a été demandé à chaque sujet de quantifier subjectivement sa sensibilité à l’aide d’une échelle visuelle analogue. Cela a permis de corréler les valeurs de CPT, les seuils de perception de la pression et l’évaluation subjective que le patient a de sa propre sensibilité. Il a été démontré que la séquence de récupération des fibres sensitives de V3 suite à une OSMB est la suivante : les fibres A-Delta récupèrent en premier, suivies des fibres C puis des fibres A-Bêta. / Prospective study determining the sequence of recuperation of the sensory nerve fibers in the third division of the trigeminal nerve (V3) after a bilateral sagittal split osteotomy (BSSO). Nineteen subjects were recruited from March to September 2008. Each of them had an orthognathic surgery of BSSO to correct their malocclusion. Sensitivity in the cutaneous territory innerved by the labiomental nerve of each subject was evaluated in the preoperative period and at five times in the postoperative period (2, 4, 20, 36, and 52 weeks). Two methods were used to evaluate the sensory nerve recuperation. The first method, done with an appliance named Neurometer, was used to determine the current perception threshold (CPT) that can be feeled specifically by each of the three sensory nerve fibers types (A Beta, A Delta and C) in the labiomental nerve of patients who had a BSSO. The second method, done with the Semmes-Weinstein monofilaments, was used to determine the minimal pression threshold that can be feeled over the same cutaneous territory. As an addition, at each and every post-operatory appointment, all subjects were asked to quantify subjectively their sensitivity over the same cutaneous territory with a visual analogue scale. The following sequence of recuperation of the sensory nerve fibers in the third division of the trigeminal nerve was demonstrated: the A-Delta fibers did recuperate first, followed by the C fibers and finally by the A-Beta fibers.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les douleurs oculaires aiguës et chroniques sont parmi les plus invalidantes et les plus difficiles à traiter. Elles touchent plus particulièrement la cornée, tissu le plus innervé et le plus sensible du corps humain. Cette riche innervation provient des neurones sensoriels primaires localisés dans le ganglion trijumeau (GT) qui transmettent directement l'information douloureuse au niveau du complexe sensitif du trijumeau (CST). Cependant, les mécanismes physiopathologiques de la douleur oculaire de nature neurogène et/ou inflammatoire demeurent de nos jours encore mal connus. Un approfondissement des connaissances fondamentales sur l'anatomie du système nociceptif cornéen mais aussi sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'initiation et la chronicisation de la douleur oculaire, sont donc indispensables à l'amélioration des thérapies actuelles. Dès lors, les travaux de cette thèse se sont donc orientés sur deux axes principaux ; 1) approfondir les connaissances neuroanatomiques du système nociceptif cornéen en établissant la première cartographie tridimensionnelle des neurones cornéens au sein du GT ; 2) étudier les conséquences neuro-inflammatoires des voies trigéminées cornéennes (cornée, GT et CST) dans un modèle murin de douleur oculaire induit par des instillations chroniques de chlorure de benzalkonium (conservateur neurotoxique). Dans l'ensemble, nos travaux expérimentaux montrent qu'une lésion cornéenne chez la souris induit une neuro-inflammation qui se propage de la périphérie jusqu'au système nerveux central, et offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de douleurs oculaires aiguës ou chroniques. / Acute and chronic eye pain are among the most debilitating and difficult to treat. They particularly affect the cornea, the most innervated and most sensitive tissue of the human body. Corneal innervation comes from primary sensory neurons localized in the trigeminal ganglion (TG) that directly transmit pain information to the trigeminal sensory complex (TSC). However, pathophysiological mechanisms of ocular pain with neurogenic and /or inflammatory type remain poorly understood. Deeper fundamental knowledge about the anatomy of the corneal nociceptive system and the cellular and molecular mechanisms involved in the initiation and chronicity of eye pain, are essential to improving current therapies. Therefore, the work of this thesis are focused on two main topic: 1) expand our current knowledge about the neuroanatomy of the corneal nociceptive system by establishing the first three-dimensional mapping of corneal neurons within the TG; 2) study the neuro-inflammatory consequences in the corneal trigeminal pathways (cornea, TG and TSC) in a murine model of ocular pain induced by chronic instillations of benzalkonium chloride (neurotoxic preservative). Overall, our experimental work reveals that a corneal lesion in mice induces neuroinflammation that spreads from the periphery to the central nervous system, and offer new therapeutic opportunities for patients with acute or chronic eye pain.

La partie céphalique de notre corps est le siège de douleurs qui, comme la migraine, peuvent être très invalidantes. Le sous noyau caudal du trijumeau (Sp5C) assure le transfert des messages nociceptifs provenant de la face et des méninges vers les centres supérieurs. Ce transfert est modulé par des projections descendantes provenant de centres supraspinaux dont l'hypothalamus. Comment sont organisés les contrôles descendants hypothalamiques sur le Sp5C ? En utilisant le traceur retrograde, Fluorogold (FG), nous avons analysé les projections hypothalamiques sur le Sp5C. Elles proviennent du noyau paraventricular (PVN), de l'aire hypothalamique laterale (LH), de l'aire hypothalamique perifornicale (PFX), du noyau A11 et de l'aire retrochiasmatique (RCA). La zone ophtalmique V1 du Sp5C reçoit la plus forte densité de projections. Ces projections sont systématiquement bilatérales. Par double marquage immunohistochimique traceur/phénotype, nous avons précisé les phénotypes neurochimiques des neurones projetant du A11, LH et PFX vers le Sp5C. Dans le noyau A11, 60% environ de ces neurones sont dopaminergiques (DA) et 10% environ contiennent l'alpha-calcitonin gene related peptide (CGRP). De plus, 15% de ces neurones dans LH et 30% de ceux-ci dans PFX sont oréxinergiques. L'expression de Fos est augmentée dans le noyau A11 après stimulation nociceptive tonique inflammatoire (formol facial sous-cutané), indiquant que ce noyau contribue au traitement de l'information douloureuse. Cependant, ni les neurones DA ni les neurones FG expriment Fos. Par une approche comportementale et électrophysiologique, nous avons précisé le rôle des contrôles hypothalamiques dans la modulation de la nociception trigéminale. La lésion par acide kaïnique ou 6-OHDA d'un noyau A11 abaisse les réponses nociceptives comportementales (test au formol) chez le rat vigil. Pour tester l'hypothèse d'un contrôle hypothalamique orexinergique, nous avons enregistré les réponses électrophysiologiques de neurones trigéminaux à la stimulation électrique de leur champ récepteur. L'injection intracisternale (0.6 nmol dans 5μl) d'orexine A réduit (environ 50%) les réponses à l'activation sélectivement des fibres afférentes de type C sans modifier leur windup. Au total, plusieurs de nos résultats méritent d'être soulignés. (1) Les voies hypothalamiques descendantes semblent contrôler préférentiellement les inputs méningés. (2) Un dysfonctionnement prolongé du noyau A11 provoque un état d'hypoalgésie, suggérant que l'activation des afférences DA provoque un état d'hyperalgie. Or, les résultats d'injections locales de DA ou de manipulations aigues du noyau A11 suggèrent un contrôle DA inhibiteur sur l'information nociceptive. Le dysfonctionnement DA pourrait favoriser une plasticité dans le Sp5C. (3) Enfin, l'inhibition sélective des réponses C par l'orexine A, suggère l'existence d'un contrôle présynaptique inhibiteur du message nociceptif trigéminal. / Pain syndroms located in the head, such as migraine, can be particularly invalidating. Sensory inflow generated bynociceptors in the face and meninges activate neurons in the medullary dorsal horn (MDH), within the trigeminal system.There, a network of descending projections from cerebral structures enhance or inhibit the transfer of nociceptive informationto higher centers. However, the functional anatomy of such descending controls of nociceptive information are still ill-defined.Here, we investigated the descending hypothalamic projections to the MDH. Using the retrograde tracer, Fluorogold (FG), we analyzed the organization of hypothalamic projections to MDH. They originate from the paraventricular nucleus (PVN), lateral hypothalamic area (LH), perifornical hypothalamic area (PFX), A11 nucleus and retrochiasmatic area (RCA). Within MDH, the V1 area, where primary afferent fibers of the ophthalmic branch of the trigeminal nerve terminate, receives the strongest hypothalamic projections. Hypothalamic projections to MDH are bilateral. Using double-immunolabelling, we determined the molecular phenotype of A11 nucleus, LH and PFX projecting neurons to MDH. In A11 nucleus, about 60% of projecting neurons to MDH are dopaminergic (DA) and about 10% contain the alphacalcitonin gene related peptide (CGRP). Fifteen percent of LH projecting neurons to MDH and 30% of PFX ones contain orexin. Pain (facial formalin test) elevates Fos expression in A11 nucleus, suggesting that it contributes to pain processing. However, it is worth noting that Fos-immunoreactive neurons are neither DA nor projecting neurons. We combined behavioral and electrophysiological techniques to get further insights into the role of hypothalamic projections on trigeminal pain. Lesion of A11 nuclei, by locally injecting kainic acid or 6-OHDA, reduces spontaneous pain behavior (facial formalin test). To examine whether orexin descending hypothalamic projections control trigeminal pain, we examined the effect of intracisternally applied orexin A on electrophysiological responses of trigeminal neurons to electrical stimulation of their receptive field. Orexin A (0.6 nmol in 5μl) selectively reduces (about 50%) C-fiber-evoked responses but not the windup phenomenon. Several of these results are worth to note. (1) Descending hypothalamic projections predominantly control VI area of MDH, where primary afferent fibers innervating the meninges terminate. (2) The effect of long-lasting dysfunction of A11nucleus suggests that activation of descending DA projections produce a state of hyperalgesia. This is at odds with theconclusion of previous reports on the effects of local administration of DA or acute manipulations of A11 nuclei, suggestingthat descending DA projections rather inhibit nociceptive transmission. Long-lasting dysfunction of descending A11 DAprojections might enable plasticity changes in DH neuronal network. (3) That orexin A selectively inhibits C-fiber-evokedresponses suggests that orexin A selectively controls the transfer of nociceptive information via a presynaptic mechanism.

À travers l'étude evaluative et rétrospective des cas de névralgie du trijumeau recensés entre 1995 et 2005 dans les services de neurochirurgie et de chirurgie buccale et maxillo-faciale de l'Hôpital de l'Enfant-Jésus, nous avons caractérisé la cohorte des patients suivis et traités par neurolyse périphérique à l'alcool pour identifier l'utilité clinique de cette modalité thérapeutique dans le cadre global de l'approche de cette pathologie. Cette recherche vise d'abord à cerner l'indication, sinon la pertinence, de ce type d'intervention et en circonscrire le cadre d'utilisation, au vu des particularités de l'évolution naturelle ou altérée de la maladie. Après revue de la littérature et analyse de l'échantillon, nous proposons une conduite standardisée pour éventuellement guider une intervention concertée, en situant objectivement le type de procédure en fonction de sa rentabilité thérapeutique avérée.

Les contrôles inhibiteurs diffus induits par stimulation nociceptive (CIDN) représententun des contrôles endogènes descendants de la douleur, qui modulent l'activité desneurones spinaux et trigéminaux. Ils sont sous-tendus par une boucle faisant intervenirdes structures supraspinales. Les réseaux neuronaux qui y sont impliqués sont peuconnus. Par ailleurs, le noyau raphé magnus (NRM) joue un rôle important dans lamodulation descendante de l'activité nociceptive des neurones spinaux et trigéminaux.Cette modulation est à la fois excitatrice et inhibitrice. En effet, l'activation des cellulesON du NRM facilite la transmission nociceptive, alors que l'activation des cellules OFFdu NRM inhibe cette transmission.Dans ce travail, nous nous sommes proposés d’étudier, par une approche électrophysiologiquein vivo, le rôle du NRM dans les contrôles endogènes de la nociception trigéminale.Nous avons alors évalué les effets du blocage pharmacologique du NRM, par la microinjectionde différentes substances bloquant sélectivement ou totalement les cellules ON et/ou OFF duNRM, sur les réponses des neurones à convergence trigéminaux évoquées par des stimulationsnociceptives et non nociceptives et sur les CIDN. Parallèlement, nous avons évalué l'effet dublocage de ce noyau sur la pression artérielle basale et la variation de la pression artérielleévoquée par des stimulations nociceptives.Nos travaux d’électrophysiologie ont permis de montrer que l'inactivation du NRM est àl'origine de trois effets principaux: la facilitation des réponses des neurones àconvergence trigéminaux dues à la mise en jeu des fibres C, la facilitation des réponsesneuronales évoquées par des stimulations mécaniques nociceptives et non nociceptiveset la réduction des CIDN. Ainsi, le NRM semble être impliqué dans les contrôlestoniques et phasiques de la nociception trigéminale. Ces effets dépendent probablementdes neurones OFF ainsi que des neurones sérotoninergiques du NRM. Nos résultatsindiquent également que le NRM est impliqué dans la modulation de la pressionartérielle, que ce soit basale ou déclenchée par une stimulation nociceptive.De façon intéressante, ce travail a permis d'apporter des données nouvelles concernantle réseau neuronal sous-tendant les CIDN. Il semble que de multiples voies ascendanteset descendantes contribuent à ces contrôles inhibiteurs descendants de la douleur. Lesvoies ascendantes impliquent: une voie partant des couches profondes de la moelle etprojetant sur la partie caudale du tronc cérébral et une autre voie partant des couchessuperficielles de la moelle exprimant les récepteurs NK1 et projetant plus rostralementsur le noyau parabrachial. Les voies descendantes impliquent une voie dopaminergiqueet une voie sérotoninergique prenant respectivement origine dans l'hypothalamus et leNRM.En conclusion, nous suggérons qu'un dysfonctionnement du NRM est à l'origine d'unerupture de l'équilibre entre les contrôles inhibiteurs et facilitateurs de la douleurexercés depuis cette structure, au profit d'une augmentation des effets facilitateurset/ou une réduction des effets inhibiteurs. Ce déséquilibre pourrait être à l'origined'une déficience des CIDN ainsi qu'une accentuation des états d'hyperalgésie etd'allodynie, accompagnant les douleurs chroniques. / Absent

Tout le long de son trajet vers les centres supérieurs, le message nociceptif est soumis à une série de modulations pouvant augmenter ou diminuer la réponse nociceptive. Les mécanismes permettant de diminuer la réponse nociceptive revêtent un intérêt particulier pour les scientifiques et les cliniciens, d'une part parce que plusieurs approches analgésiques non-pharmacologiques reposent sur l'activation de ces mécanismes et, d'autre part, parce qu'il est possible qu'un dérèglement de ces mécanismes soit la source de certaines douleurs chroniques. Les présents projets de recherche se sont intéressés aux mécanismes inhibiteurs sous ces deux perspectives. Dans un premier temps, le rôle des récepteurs opioïdes dans l'analgésie induite par la neurostimulation périphérique (TENS)- une modalité électrothérapeutique reposant sur l'activation des mécanismes endogènes de contrôle de la douleur - ainsi que l'interaction entre le TENS et les opioïdes exogènes ont été étudiés. Ensuite, l'efficacité analgésique des mécanismes inhibiteurs descendants a été évaluée chez les patients souffrant de la névralgie du trijumeau afin de déterminer si un déficit de ces mécanismes pourrait être associé à cette condition douloureuse. MÉTHODOLOGIE : Trois protocoles de recherche distincts ont été utilisés afin de répondre aux divers objectifs. D'abord, 24 sujets ont participé à un projet de recherche où nous avons évalué l'effet de la naloxone (petite et grande dose) sur l'analgésie induite par le TENS conventionnel en utilisant un paradigme de douleur expérimental avec une thermode. Ce projet aura permis de répondre au premier objectif entourant le rôle des récepteurs opioïdes dans l'analgésie induite par le TENS. Afin de répondre au second objectif concernant l'interaction entre le TENS et les opioïdes exogènes, nous avons recruté 23 participants souffrant de douleur chronique (11 patients prenant régulièrement des opioïdes depuis plus de 4 mois et 12 patients n'ayant pris aucun opioïde depuis plus de 6 mois). Les 23 participants ont pris part à deux séances expérimentales au cours desquelles nous avons évalué l'effet du TENS conventionnel et acupuncture sur leur douleur clinique. Enfin, pour répondre au troisième objectif, nous avons comparé l'efficacité analgésique des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) entre un groupe de patients souffrant de névralgie du trijumeau classique, un groupe de patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique et un groupe de participants sains. L'efficacité des CIDN (mécanisme inhibiteur descendant) a été évaluée en utilisant un paradigme de contre-irritation basé sur l'immersion du bras dans un bain d'eau froide. RÉSULTATS : Le premier projet de recherche a permis de révéler que l'effet analgésique du TENS conventionnel était complètement bloqué par l'administration d'une grande dose de naloxone. Au contraire, la petite dose de naloxone n'a pas réussi à renverser l'effet analgésique du TENS, suggérant que seules les grandes doses de naloxone sont capables de bloquer l'effet analgésique du TENS conventionnel. Pour le deuxième projet, nous avons observé une diminution des niveaux de douleur chez les patients du groupe opioïde et du groupe non-opioïde pendant et après l'application du TENS conventionnel. Pour le TENS acupuncture cependant, l'effet analgésique a uniquement été observé chez les patients du groupe non-opioïde. Finalement, le troisième projet de recherche a permis de montrer qu'il existait une différence importante entre les patients souffrant de névralgie du trijumeau classique, les patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique et les participants sains pour ce qui est de l'efficacité des mécanismes inhibiteurs descendants. Spécifiquement, les participants sains et les patients souffrant de névralgie du trijumeau classique ont montré une diminution de douleur de 21 % et 16 %, respectivement, suivant l'immersion du bras dans le bain d'eau froide. Au contraire, il n'y eut aucune diminution de douleur chez les patients souffrant de la névralgie du trijumeau atypique. CONCLUSION : Les résultats des différents projets de recherche suggèrent (1) que l'effet analgésique du TENS conventionnel est lié au relâchement d'opioïdes endogènes (2) que l'efficacité analgésique du TENS acupuncture est diminuée chez les patients prenant régulièrement des opioïdes et (3) que l'efficacité analgésique des mécanismes inhibiteurs descendants est diminuée chez les patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique. Ensemble, ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques du TENS et lancent de nouvelles hypothèses concernant les processus physiopathologiques associés à la névralgie du trijumeau.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.