Les composés marqués aux isotopes de l’hydrogène possèdent des nombreuses applications lors des phases précliniques de développement des médicaments. Par exemple, les composés deutérés sont utilisés comme étalons internes dans la quantification par LC-MS de métabolites alors que les molécules tritiées sont souvent des radiotraceurs de choix dans les études d’absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME) moléculaire des candidats médicaments. Après une brève introduction, un premier chapitre discutera du développement d’une méthode douce et sélective, catalysée par des nanoparticules de ruthénium, qui permet d’effectuer le marquage en une étape de bases azotées et de médicaments dérivés. En changeant le ligand qui stabilise le nanocatalyseur, on a réalisé des échanges isotopiques compliqués tels que des tritiations en utilisant une pression sous-atmosphérique de tritium gaz et des deutérations d’oligonucleotides sensibles. Le chapitre suivant décrira la modification des catalyseurs commerciaux à base de ruthénium grâce à la coordination de carbènes N-hétérocycliques (NHCs). La modification assure une régio- et une chimiosélectivité améliorées lors de la deutération d’alcools aliphatiques. Certains des catalyseurs modifiés ont permis l’échange hydrogène/deutérium sur des molécules, particulièrement sensibles à la réduction, qui n’ont pas pu être isolées en utilisant le catalyseur commercial. Dans le dernier chapitre, la synthèse et l’évaluation de l’activité catalytique des nanoparticules à base d’iridium seront discutées. Ces nanocatalyseurs ont démontré une réactivité intéressante dans le marquage des composés complexes. Dans certains cas, les nanoparticules d’iridium ont permis l’incorporation de deutérium sur des positions inhabituelles en comparaison avec d’autres réactions d’échange isotopique déjà décrites. / Hydrogen isotopes labelled compounds possess a broad range of application in the early pre-clinical phases of drug development process. For instance, deuterated compounds are applied as internal standard in quantitative LC-MS techniques while tritiated molecules are often the preferred radioactive tracers for the study of molecular absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME). After a brief introduction, a first chapter will discuss the development of a mild and selective method to perform late stage labelling of variously functionalized nucleobases and drug analogues catalyzed by ruthenium nanoparticles. By changing the ligand which stabilizes the nanocatalyst, we achieved challenging isotopic exchanges such as tritiations of pharmaceuticals using subatmospheric pressure of tritium gas and deuteration of sensible oligonucleotides. The next chapter will describe the modification of commercially available ruthenium nanocatalysts via the coordination of N-Heterocyclic carbenes (NHCs). The modification granted enhanced regio and chemoselectivity for the deuteration of aliphatic alcohols. Some of the modified ruthenium catalysts allowed the hydrogen/deuterium exchange on easily reducible compounds which were not obtainable using the unmodified commercial catalyst. The final chapter will discuss the synthesis and the evaluation of the catalytic activity of iridium nanoparticles. The latter, showed an interesting reactivity for the labelling of challenging substrates. In some of the investigated compounds, IrNps were able to introduce deuterium with unusual regioselectivities compared to already described hydrogen isotope exchange reactions.

La détermination de la conformation d’une petite molécule liée à sa cible biologique nous permet de concevoir des drogues de propriété biologique améliorée. Cette détermination peut être difficile dû aux limitations techniques, comme indiqué par le débat sur la conformation de microtubule-lié d’une drogue anticancéreuse – paclitaxel. Les études utilisant la cristallographie des rayons X et la RMN du liquide ne peut pas fournir les informations détaillées sur la conformation espérée. La RMN du solide est un choix raisonnable en mesurant précisément des distances interatomiques de la molécule, et le marquage sélectif au tritium permet de mesurer une distance longue jusqu’à 14,4 Å avec une précision haute grâce au rapport gyromagnetique élevé de ce noyau. Aucune modification structurale n’a été rendue par le marquage au tritium. Ainsi notre sujet ayant pour l’objectif de déterminer la conformation bioactive du paclitaxel comporte la synthèse des 6 isotopomères de paclitaxel ditritiés sur les sites particuliers, suivie par la préparation des complexes de microtubule-paclitaxel marqué. L’analyse de RMN du tritium à l’état solide fournira les distances clés pour la détermination. 2 isotopomères ont été synthétisés par tritier le paclitaxel dibromé et coupler la baccatine tritiée et la chaîne latérale tritiée, respectivement. La stratégie synthétique conçue permet de réaliser la synthèse avec un rendement généralement satisfaisant et une bonne stéréosélectivité. Différentes méthodes de tritiation ont été testées, dont un enrichissement isotopique supérieur à 92% a été obtenu. La synthèse des autres isotopomères ainsi que des complexes de microtubule-paclitaxel est en cours de réaliser dans notre laboratoire. / The determination of the conformation of small molecule bound to its biological target would facilitate people to design improved drugs. This determination can be difficult due to technical limitations, as exemplified by the long standing debate on the microtubule-binding conformation of a natural anticancer drug – paclitaxel. Previous studies using X-ray crystallography and solution-state NMR failed to furnish direct information on the expected conformation. Solid-state NMR may help in this task by providing precise interatomic distances, and the selective labeling on different sites with tritium atoms enables accurate measurement of long-range distances (up to 14.4 Å) owing to the high gyromagnetic ratio of this nucleus, without any structural modification of the molecule. So our project aiming at illustrating the bioactive conformation of paclitaxel consists the syntheses of 6 different paclitaxel isotopomers bearing a pair of tritiums at specified positions, flowing by the preparations of corresponding microtubule-labeled paclitaxel complexes. The solid-state tritium NMR analyses of these complexes would provide key distances for determining the expected conformation. Up to now, 2 paclitaxel isotopomers have been prepared from labelling the dibrominated paclitaxel precursor and from coupling the tritiated taxane rings and the tritiated side chains, respectively. The synthetic strategy allowed us to realize the syntheses in generally high yield and good stereoselectivity. Different tritiation methods have been used, from which an isotopic enrichment of higher than 92% was obtained. The syntheses of other 4 isotopomers, together with the microtubule complexes are currently underway in our lab.