Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 174-201. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

L'objectif de la première partie de l'étude était de comparer l'impact du mode (ergocycle versus tapis roulant) et du type de protocole (rampe versus palier) lors d'épreuves d'effort maximales limitées par les symptômes chez des sujets souffrant d'ischémie du myocarde silencieuse induite par l'exercice. Les résultats démontrent que les signes d'ischémie sont atténués lors d'une épreuve d'effort maximal faite sur l'ergocycle comparativement au tapis roulant, et ce, indépendamment de l'intensité de l'effort, du travail myocardique et du type de protocole. La deuxième partie de l'étude consistait à évaluer si des périodes prolongées et répétées d'ischémie du myocarde induite par l'effort lors de sessions d'entraînement à l'exercice de haute intensité pouvaient être délétères. Les résultats démontrent que chez des individus spécifiquement sélectionnés souffrant de la maladie coronarienne athérosclérotique stable, un entraînement à l'exercice supraischémique de 6 semaines ne cause pas d'élévation de la concentration sérique de la troponine T, un marqueur de dommage du myocarde. De plus, ces périodes d'entraînement ischémiques ne causent ni altération de la fonction ventriculaire évaluée par échocardiographie ni d'arythmies malignes mesurées par électrocardiographie ambulatoire de 24 heures.

La Dystrophie Myotonique de type I (DM1) est une maladie génétique à transmission autosomique dominante. Elle est due à une expansion pathologique de triplets CTG au sein de la région 3'UTR du gène DMPK. Les individus atteints de DM1 souffrent d'une atteinte multi-systémique, qui se caractérise, sur le plan moléculaire, par une altération de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits privilégiant l'expression d'isoformes foetales. L'hypothèse physiopathologique majeure de la DM1 repose sur un gain de fonction toxique des ARNm mutés conduisant à des altérations de facteurs régulateurs d'épissage des familles Mbnl et CELF. Dans le cerveau de patients atteints de DM1, un défaut d'épissage alternatif du transcrit de Tau conduit à la surexpression de l'isoforme foetale avec, notamment, une exclusion préférentielle des exons 2 et 3. Ce défaut s'accompagne d'une agrégation de la protéine, signe d'une dégénérescence neuronale. Ainsi, le premier objectif de ce travail a été de mieux connaître les mécanismes moléculaires responsables du phénotype d'épissage pathologique de Tau dans la DM1. Nous nous sommes également intéressés au transcrit de la Troponine T cardiaque (cTNT), transcrit exprimé dans le coeur et dont l'altération d'épissage avec la DM1 conduit à un profil d'épissage de type foetal. Concernant Tau, nos résultats montrent que le profil d'épissage foetal., et en particulier, l'exclusion des exons 2 et 3, est un phénotype qui peut être obtenu par différentes voies moléculaires impliquant différents éléments cis régulateurs. Dans la DM1, ce phénotype résulte d'un mécanisme bien spécifique. Pour l'exon 2, celui-ci semble impliquer un « silencer » intronique situé dans une région relativement loin en aval de l'exon. Cette même région semble également médier l'effet du facteur d'épissage ETR-3, facteur appartenant à la famille CELF et qui favorise l'exclusion des exons 2 et 3. Pour ce qui est de la régulation de l'exon 5 de cTNT, celle-ci met en cause plusieurs éléments cis régulateurs, tous localisés dans les 150 nucléotides introniques encadrant l'exon. Parmi ces éléments, on identifie un « silencer » et un « enhancer » en amont de l'exon et deux « enhancers » en aval. Nos résultats montrent qu'une région intronique en amont est indispensable à l'effet des expansions de CTG. De plus, dans cette région, nous avons identifié de nouveaux sites fonctionnels de fixation du facteur d'épissage Mbnl1 par rapport à ceux décrits dans la littérature. En conclusion, nos travaux mettent en évidence plusieurs éléments cis régulateurs d'épissage alternatif de Tau et cTNT. Pour ces transcrits, les régions introniques en jeu dans l'effet des expansions de triplets CTG le sont également dans l'effet des facteurs Mbnl ou CELF. Ces résultats confortent l'hypothèse physiopathologique des mécanismes de dérégulation de l'épissage alternatif dans la DM1. Ils montrent également la spécificité des mécanismes mis en jeu dans la pathologie, fournissant ainsi des cibles thérapeutiques