Les glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte et les plus agressives. L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre l’hétérogénéité qui caractérise les glioblastomes et qui pourrait être en partie responsable de leur mauvais pronostic. Ainsi, nous avons mis en évidence une corrélation entre une localisation tumorale et un profil moléculaire particulier. De plus, l’utilisation de deux lignées cellulaires souches de glioblastomes établies au laboratoire, nous a permis de réaliser le criblage d’une banque chimique et de proposer la proscillaridine A, appartenant à la famille des glycosides cardiaques, comme un agent anti-tumoral potentiel. Par ailleurs, nous avons identifié une sialyltransférase, la ST8Sia III, comme responsable de la biosynthèse de l’antigène souche A2B5. La surexpression de la ST8Sia III par les cellules souches cancéreuses fait d’elle une possible cible thérapeutique. L’ensemble des travaux rapportés ici contribue à améliorer les connaissances sur la gliomagenèse, à proposer des cibles thérapeutiques potentielles et de nouvelles stratégies de traitement des glioblastomes. / Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors in adult. This thesis aimed to better understand the heterogeneity that characterizes glioblastomas and which could be partly responsible for their poor prognosis. We highlighted a relationship between tumor location and a specific molecular profile. Further, using two glioblastoma stem cell lines, we realized the screening of a chemical library and we proposed the proscillaridin A, a cardiac glycoside, as a new anti-tumoral molecule. Besides, we identified a sialyltransferase, ST8sia III, which produces A2B5 antigen. Overexpression recording in cancer stem cells, suggested that ST8Sia III could be considered as a potential therapeutic target. All this work contributes towards a better understanding of gliomagenesis and points out potential therapeutic targets. At last, we propose new therapeutic strategies in glioblastoma.

Contexte : L’objectif de cette thèse est d’étudier l’association entre l’exposition professionnelle à l'amiante et à la silice cristalline avec les phénotypes du cancer broncho-pulmonaire. Un autre objectif est d'évaluer la modification de l'effet de l'association entre le tabagisme et le type histologique, la localisation de la tumeur, et l’âge au diagnostic par l’exposition professionnelle à l'amiante ou à la silice cristalline.Méthodes : L’étude CaProMat est une étude « case-only » rétrospective qui inclut9623 cas de cancer broncho-pulmonaire Français et Canadiens. Tous les cas de cancer broncho-pulmonaire ont été identifiés d’une façon histologique. Les données ont été collectées par des fichiers médicaux et par des questionnaires standardisés.Deux Matrices Emplois-Expositions (MEEs) ont été utilisées pour évaluer rétrospectivement l'exposition professionnelle à l'amiante et à la silice cristalline.Résultats : Il n’y a pas de différence de prévalence de l'exposition professionnelle à l'amiante pour les types histologiques. Pour la silice cristalline, un excès limite de la prévalence de l'exposition a été observé pour le carcinome épidermoïde. La prévalence a été maximisée chez les cas diagnostiqués entre 50 et 59 ans pour l'amiante et moins de 50 ans pour la silice cristalline. Une exposition supplémentaire à l'amiante ou à la silice cristalline n'a pas modifié l'effet du tabagisme pour les types histologiques, la localisation de la tumeur ou l'âge au diagnostic.Conclusion : Le type histologique, la localisation de la tumeur, et l'âge au diagnostic ne peuvent pas être utilisés comme indicateurs de l'exposition professionnelle à l'amiante ou à la silice cristalline. / Introduction: The objective of this thesis was to study the association between tobacco smoking and occupational exposure to asbestos and crystalline silica with the phenotypes of lung cancer. The second objective was to assess the effect modification of the association between tobacco smoking and the phenotypes of lung cancer by occupational exposure to asbestos or to crystalline silica. Methods : The CaProMat study is a pooled retrospective case-only study consisted of9,623 French and Canadian lung cancer cases. All lung cancer cases were histologically confirmed. Data were collected from medical records and through standardized questionnaires. Two job-exposure matrices (JEMs) were used to assess the occupational exposure to asbestos and to crystalline silica. Results: We did not identify a difference of prevalence of occupational exposure to asbestos according to histological type. For crystalline silica, a borderline excess of prevalence of exposure was observed for squamous cell carcinoma. The prevalence of occupational exposure was maximized among lung cancer cases diagnosed between 50 and 59 years for asbestos and less than 50 years for crystalline silica. Additional exposure to either asbestos or crystalline silica did not modify the effect of tobacco smoking for histological type, tumor location or age at diagnosis. Conclusions: The histological type, tumor location, and age at diagnosis cannot beused as an indicator for the occupational exposure to asbestos or to crystalline silica.