Master of Science / Department of Psychological Sciences / Mary Cain / Novelty-seeking and sensation-seeking are traits implicated in initial drug experimentation and relapse in human populations. To research the neurobiological substrates that are implicated in novelty/sensation-seeking that predispose an individual to drug use, a rodent model was used. Recently, 50 kHz ultrasonic vocalizations (USV) have been identified as indices of affective state and are evoked by several drugs of abuse, specifically when these drugs of abuse have their pharmacological effects in the mesolimbic dopamine path. Secondly, genetic breeding of high and low vocalizers suggests not only are they different in the calling frequency, but also to drug sensitivity, suggesting ultrasonic vocalizations may be a behavioral marker for individual differences in the mesolimbic dopamine circuit. Two sensation/novelty seeking screens and an ultrasonic vocalization screen were used in rats to predict the locomotor and 50 kHz USV response to a low (.3 mg/kg) and high dose (1.0 mg/kg) of amphetamine. Correlation analysis revealed none of the novelty screens were correlated. Simultaneous regression analyses indicated amphetamine dose-dependently increased locomotor activity acutely and chronically but did not increase 50 kHz USV. The USV assessment predicted USV response to amphetamine acutely and chronically but was not dose dependent. No interactions among any predictors were observed. Previous research has dichotomized the novelty/sensation-seeking trait and found significant differences between high and low novelty responders. The current research provides evidence for maintaining continuous individual difference variables, and suggests each screen measures a different trait implicated in addiction.

Des mutations du gène Foxp2 constituent le premier exemple connu de cause monogénique de troubles de la parole et du langage. Les individus atteints souffrent de difficultés d’articulation (dyspraxie verbale) mais aussi de perturbations du langage parlé et écrit, ce qui indique la présence d’un trouble cognitif. La séquence et la distribution d’expression de ce gène sont remarquablement conservées parmi les vertébrés.Cette thèse visait principalement à identifier les fonctions du facteur de transcription Foxp2 dans le cortex en caractérisant un modèle murin conditionnel dans lequel ce gène a été spécifiquement inactivé dans les neurones corticaux. Ce modèle murin permet ainsi d’étudier certains aspects des pathologies liées à Foxp2, notamment les aspects de communication et les comportements sociaux. En parallèle, j’ai entrepris, sur un autre modèle murin, des études moléculaires afin d’identifier les gènes perturbés par la réduction de l’expression de Foxp2 dans le cortex. L‘ensemble des résultats présentés suggère que l’inactivation de Foxp2 dans le cortex conduit à des défauts subtils des comportements sociaux sans modification majeure de la morphologie du cortex ou des neurones. Je montre en particulier que les souris mutées présentent des changements de vocalisation ultrasonique lors d’interactions entre mâles et femelles. Par ailleurs, en utilisant un modèle de souris hétérozygote pour une mutation dans Foxp2, j’ai identifié parmi les gènes dérégulés le gène Mint2 déjà impliqué chez l’homme dans l’autisme.En conclusion, ces résultats permettront de mieux comprendre le rôle de Foxp2 au niveau cortical chez les souris pour décrypter les mécanismes moléculaires qui ont été sélectionnés chez l’homme pendant l'évolution de la parole et du langage. / Genetic disruptions of the forkhead box transcription factor FOXP2 in humans cause a severe autosomal-dominant speech and language disorder. FOXP2 expression pattern and genomic structure are highly conserved in distant vertebrates. We hypothesized that this conservation may allow the use of animal models to identify Foxp2 dependent neuronal circuits and molecular networks involved in social behaviors. Therefore I began characterizing Foxp2 functions in the mouse cortex in conventional heterozygous (Foxp2+/-) and conditional (cortex specific) Foxp2 homozygous mutant mice (Nex-Cre; Foxp2lox/lox). Initial characterization of Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice revealed no gross alterations in morphological architecture, postnatal development and basic adult behaviors. However, behavioral profiling of Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice demonstrated deficiency in specific social behaviors such as approach behavior towards conspecifics and responses of WT interaction partners. Furthermore, Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice showed alterations in specific acoustical parameters of ultrasonic vocalizations (USV), and the type of modulation differed in function of social context. Gene expression profiling of Foxp2-positive cortical pyramidal neurons in Foxp2+/- mice revealed the dysregulation of Mint2, a gene involved in approach behavior in mice and autism spectrum disorder in humans. This result was further validated in cortex-specific Foxp2 mutant mice The results deliver first insights into cortical Foxp2 dependent functions in mouse social behaviors. This provides a rational basis for further mechanistic studies of the ancestral functions of cortical Foxp2 that may have been recruited during speech and language evolution.

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La prise de décision est un processus indispensable et vital pour les mammifères. Elle permet à l’individu de s’adapter aux changements qui s’opèrent dans son environnement et résulte de l’intégration d’informations sensorielles, émotionnelles, motivationnelles et exécutives (qui peuvent être internes ou externes à l’individu). Des études, à la fois chez le sujet humain (sujet sain, patients cérébrolésés ou atteints de pathologies psychiatriques), et sur les modèles animaux singe, rats ou souris, ont permis d’identifier le cortex préfrontal comme acteur crucial dans ces processus exécutifs complexes. La mise en place au sein de notre laboratoire d’un test d’interaction sociale permettant de générer des prises de décision rapides et adaptées en présence d’un congénère nouveau, nous a permis d’étudier les bases neurobiologiques et comportementales sous-jacentes à la prise de décision et à la flexibilité comportementale. Il est connu que les rongeurs émettent des USVs dont le rôle et les mécanismes motivationnels et/ou émotionnels restent largement inconnus à ce jour. Mon travail de thèse repose principalement sur l’identification des acteurs cérébraux de cette interaction sociale, et sur le rôle putatif des USVs. D’autre part, je me suis employé à comprendre comment les motivations naturelles (telles que la nourriture, l’exploration d’objet ou de l’environnement, et l’interaction avec un congénère) sont intégrées au canevas de prise de décision et comment elles l’influencent.Dans un premier temps, en utilisant des procédures d’imagerie cellulaire basée sur l’expression de gènes précoces (c-fos), et ce, à la fois chez des animaux contrôles et chez des animaux présentant des troubles des comportements sociaux (β2KO), nous avons pu mettre en évidence l’implication différentielle de sous-parties du cortex préfrontal chez la souris. Par la suite, la mise en place d’un logiciel spécifique d’analyse, ainsi que la modulation de l’état de motivation de l’animal lors de la tâche d’interaction sociale, nous a permis de mieux comprendre l’établissement de comportements adaptés lors de l’interaction sociale. Pour finir, en variant les contextes comportementaux, nous avons montré qu’il existe une relation étroite entre état émotionnel et motivationnel de l’animal et émission d’USVs. Notamment, les USVs semblent porter une information spécifique lors de l’interaction sociale qui reste encore largement à déterminer. / Decision-making is one of the most essential process for mammals. It allows the individual to adapt to environmental changes by the integration of sensory, emotional, motivational and executive information. Numerous studies, in human subject (healthy or not), and on animal models like monkey, rats or mice, have allowed the identification of a major actor in these complex processes: the prefrontal cortex. In our laboratory, we set up a new test, called the social interaction task -SIT-, to generate quick and adapted decision-making in presence of a new congener. This task was used to dissect neural and behavioral bases underlying decision-making and behavioral flexibility during social interaction. It is well known now that rodents emit ultrasonic vocalizations -USVs-, of which roles and mechanisms (motivational or emotional) remain largely unknown. My work was devoted to the identification of brain structures that allow flexible social interactions, and to the unraveling of the putative role(s) of USVs during SIT. I also tried to understand how natural motivations (like social interaction, exploration, and food consumption) take part in the decision-making process.First, by using cellular imaging procedure based on the expression of immediate early genes (c-fos): we were able to highlight the differential involvement of sub-areas of the prefrontal cortex in mice. Subsequently, the development of a new specific software, and the ability to modulate the motivational state of the animal, enabled us to understand better the establishment of adapted behaviors during the SIT. Finally, by varying behavioral contexts, we found a tight relationship between emotional/motivational states and USVs emissions. Notably, USVs appear to carry specific information in social interaction, and this point largely remains to be determined.

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La peur est ce qui permet de réagir à un stimulus aversif par une réponse de défense adaptée à la situation. Elle peut être générée par un ensemble de stimuli naturellement aversifs ou par des stimuli ayant acquis une valeur aversive par apprentissage associatif. Cette thèse a pour but d'étudier les caractéristiques et modifications de la réponse de peur à ces deux types de stimuli au cours de l'ontogenèse. Les études présentées ici utilisent un conditionnement de peur à l'odeur chez le rat qui associe une odeur à un stimulus aversif et permet d'induire très rapidement et durablement des mémoires de peur à l'odeur. La réponse de défense peut alors être étudiée à la fois envers l'odeur apprise et envers le stimulus naturellement aversif. Nous montrons en particulier que la réponse de peur à l'odeur apprise présente un décours temporel corrélé à la durée de l'intervalle de temps entre l'odeur et le stimulus aversif, permettant d'affirmer que les animaux mémorisent et estiment le temps, et ce dès les premiers âges étudiés, avant la maturation des structures cérébrales classiquement impliquées dans cette mémoire temporelle. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux vocalisations ultrasonores émises en réponse au stimulus aversif et à leur modification au cours de l'ontogenèse. Nous avons mis en évidence deux types de vocalisations chez le raton, dont les caractéristiques et critères d'induction laissent présager un rôle différentiel qui reste à explorer. L'ensemble de ces travaux soulignent que, même si les réponses de défense du rat changent au cours du développement, la capacité à produire ces réponses de manière temporellement adaptée est observée dès le plus jeune âge / Fear allows individuals to react to an aversive stimulus by a defense response adapted to the situation. It can be triggered by naturally aversive stimuli or in response to stimuli that acquired an aversive valence through associative learning. This thesis investigated the characteristics and modifications of fear responses to these two types of stimuli throughout ontogeny. The studies presented here used olfactory fear conditioning in rat, in which an odor is paired with an aversive event and allows to rapidly induce long lasting odor fear memories. Defense responses can then be studied both to the learned odor and to the naturally aversive stimulus. We showed in particular that fear response to the learned odor presents a temporal pattern correlated with the duration of the time interval between the odor and the aversive event, showing that rats can learn about time and they do so at the youngest ages studied here, before the maturation of the brain structures classically involved in interval timing. We also studied the ultrasonic vocalizations emitted in response to the aversive stimulus and their changes throughout ontogeny. We described two types of vocalizations in pups that differ in their characteristics and emission context, suggesting they could have different functions, which needs further exploration. These thesis findings highlight that although the rat’s defense responses changes through ontogeny, the ability to produce temporally adapted responses occurs from the youngest age