Le but de ce travail était d'étudier l'activité anti-leucémique de UNBS1450, un cardénolide semi-synthétique appartenant à la famille des glycosides stéroïdes cardiaques, et qui a été démontré d'être doué d'un puissant potentiel inducteur d'autophagie dans les cellules cancéreuses issues de tumeurs solides. Par cette étude, nous démontrons pour la première fois que des concentrations nanomolaires de UNBS1450 exercent un effet pro-apoptotique sur des cellules leucémiques humaines. Par conséquent, nous avons élucidé les mécanismes moléculaires impliqués : nos résultats mettent en évidence une inhibition de la transactivation de NF-kB et une induction de l'apoptose par clivages des pro-caspases 8,9 et 3/7, en réprimant l'expression de Mcl-1 anti-apoptotique et en recrutant Bak et Bax, deux protéines pro-apoptotiques, aboutissant ainsi à une mort cellulaire apoptotique / The aim of this study was to investigate the anti-leukemic activity of UNBS1450, a hemi-synthetic cardenolide belonging to the cardiac steroid glycoside family, known to be a potent autophagy inducer in solid tumor cells. Interestingly, we hereby report for the first time that at low nanomolar concentrations, UNBS1450 induces apoptotic cell death in human leukemia cell lines. Subsequently, we have investigated the molecular mechanisms induced : Our results show that UNBS1450 inhibits NF-?B transactivation and triggers apoptosis by cleavage of pro-caspases 8, 9 and 3/7, by decreasing the expression of anti-apoptotic Mcl-1 and by recruiting pro-apoptotic Bak and Bax eventually resulting in cell death

Les glycosides cardiaques (GCs) utilisés en clinique contre les maladies cardiaques sont des inhibiteurs de la pompe sodium-potassium-ATPase. Récemment il a été montré que ces composés ont un effet anti-cancéreux. Nous avons étudié les effets de l’UNBS1450, un GC modifié partiellement extrait de la plante Calotropis procera. Nous avons analysé ses effets sur une protéine responsable de la résistance aux traitements anti-cancéreux : Mcl-1. L’UNBS1450 diminue son expression dans différents types de cancer à des concentrations très faibles. Cette modulation est capitale pour l’induction de la mort cellulaire. De plus, l’UNBS1450 diminue l’expression d’une protéine importante dans la prolifération cellulaire : c-Myc, cette modulation intervient dans les mêmes conditions, que celles qui permettent la diminution de Mcl-1. Nous avons observé que l’UNBS1450 est actif dans les cancers du sein, en bloquant le cycle cellulaire et la prolifération. Dans cette étude, nous avons montré que l’UNBS1450 et les CGs en général, d’une part induisent la mort cellulaire en diminuant l’expression de Mcl-1, et d’autre part affecte la prolifération cellulaire en modulant c-Myc / Cardiac glycosides (CGs) are used in clinics to treat heart diseases. They inhibit the sodium-potassium-ATPase. Recently, anti-cancers activities have been ascribed to these compounds. In this study, we investigated the anti-cancer effects of UNBS1450, a compound partially modified from a CG extracted from the plant Calotropis procera. We analyzed its activities against a protein responsible for the chemoresistance of cancer cells: Mcl-1. We found that UNBS1450 decreases the levels of Mcl-1 in many forms of cancer, at very low concentrations. This modulation is important to induce cancer cell death and is common to other CGs. Furthermore, UNBS1450 also decreases the intracellular levels of another protein important for the cancer cell proliferation: c-Myc. This modulation takes place in the same conditions determining Mcl-1 decrease. Finally, we found UNBS1450 active on breast cancer, by blocking the cell cycle and proliferation of the breast cancer cells. In this study, we have shown that UNBS1450 and CGs in general induce cell death by decreasing the expression of Mcl-1 protein and affect cell proliferation with the concomitant decrease of c-Myc protein