Els pacients amb malaltia renal crònica (MRC) ja siguin en tractament substitutiu renal o trasplantats, presenten un alt risc de mortalitat d'origen cardiovascular. La urèmia junt amb la dislipèmia són alguns dels mecanismes subjacents associats a la malaltia de base com la diabetis. A més, en aquests pacients existeix un augment de l'estrès oxidatiu manifestat en una disminució de la resistència a l'oxidació de les LDL-colesterol. La hipòtesi de la tesi va ser si el tractament amb substàncies hipolipemiants i antioxidants, podia millorar el perfil aterogènic i per tant, el risc cardiovascular mitjançant un augment de la resistència a l'oxidació. Els objectius varen ser: 1- Analitzar la dislipèmia en els pacients urèmics. 2- Estudiar la peroxidació lipídica en pacients en hemodiàlisi. 3- Analitzar el possible efecte beneficiós de fàrmacs hipolipemiants i antioxidants. 4- Analitzar l'efecte dels fàrmacs inmunosupressors en la dislipèmia dels trasplantats renals. La tesi es basa en tres articles publicats: 1article: "Dislipemia y riesgo cardiovascular en el paciente diabético tipo 2 con nefropatía diabética asociada". En aquest treball s'analitza l'evolució tant de la funció renal com del perfil lipídic de 98 pacients diabètics tipus 2 amb nefropatia diabètica establerta comparant aquells tractats amb fibrats o estatines, amb mesures higiènico-dietètiques i grup control o normocolesterolèmic. Als 5 anys de seguiment, els pacients amb hipertrigliceridèmia basal més severa (>3 mmol/L) presentaren major número d'events cardiovasculars. L'HDL colesterol no es va veure modificat als 5 anys en cap grup de tractament. No hi van haver diferències respecte a la microalbuminúria ni al filtrat glomerular als 5 anys a cap grup de tractament. La mortalitat tant cardiovascular com per altres causes al cap de 5 anys va ser superior als normocolesterolèmics que en aqueslls tractats amb estatines. 2on article: "Lipoperoxidation and hemodialysis". Es tracta d'un estudi prospectiu randomitzat sobre 34 pacients incidents en hemodiàlisi no diabètics ni dislipèmics que van ser randomitzats a tractament amb vitamina C oral vs placebo. Els resultats mostraren que en pacients amb un estat pro-oxidatiu com ho és la urèmia, el tractament dialític pot millorar el perfil lipídic. No varen existir diferències del perfil lipídic dels pacients tractats amb vitamina C respecte als de placebo. La discreta diferència de substàncies reactives a la oxidació (TBARs) als pacients tractats amb vitamina C no ens permet atribuir-li un efecte antioxidant. L' administració de vitamina C tampoc mostrà canvis respecte als paràmetres relacionats amb l'anèmia. 3er article: "Efecto de ciclosporina y tacrólimus sobre la oxidación de las lipoproteínas después del trasplante renal". S'analitza el perfil lipídic i bioquímic de 20 pacients trasplantat renals 62 ± 20 mesos abans i als 6 mesos de conversió de CsA neoral a tacròlimus. La conversió disminuí els nivells de colesterol total, c-LDL i apo B als 6 mesos. També millorar la resistència a l'oxidació de les LDL als 6 mesos de tractament amb tacròlimus a l'hora que s'aconseguí millorar la Pressió arterial tant sistòlica com diastòlica. Les conclusions són que: 1- El tractament adequat i intensiu de la dislipèmia contribueix a disminur les complicacions vasculars. 2- És obligat adoptar mesures precoces, combinades i multidisciplinàries per retardar el desenvolupament de la micro i macroangiopatia diabètica. 3- L'hemodiàlisi "per sé" sembla millorar el perfil lipídic en pacients amb un estat pro-oxidatiu previ com és la urèmia, probablement mitjançant la millora de la mateixa. 4- L'administració de suplements de vitamina C als pacients en hemodiàlisi no exerceix un clar efecte beneficiós respecte a l'oxidació lipídica 5- Tacròlimus presenta un millor perfil aterogènic, tant al perfil lipídic com a la resistència a la lipoperoxidació en pacients trasplantats renals tractats prèviament amb ciclosporina. / There is good evidence indicating that uraemia in general is associated with enhanced oxidative stress, and high incidence of premature atherosclerosis in pre-dialysis, dialysis or transplanted patients. Treatment with haemodialysis or peritoneal dialysis has been suggested to particularly contribute to oxidative stress and reduced antioxidant levels in these patients. The aim of the present study is to analyze the lipid and lipoprotein oxidation profile in these patients and the possible effect of haemodialysis "per se", antioxidants and statins. This doctoral thesis is based in three published articles. 1starticle: DYSLIPIDAEMIA AND CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIENTS WITH ASSOCIATED DIABETIC NEPHROPATHY. Results showed that at five-year cardiovascular mortality and all-cause mortality rate were significant higher in comparing normocholesterolemic versus statin-treated patients (p < 0,05). No changes in proteinuria or renal function were observed. 2ond article: "LIPOPEROXIDATION AND HEMODIALYSIS". The aim of this study was to evaluate the effect of hemodialysis by itself on lipid and lipoprotein oxidation profiles, and to analyze the effect of vitamin C supplementation in patients with end stage renal disease starting hemodialysis. Hemodialysis by itself seems to improve the lipid profile in patients with a previous pro-oxidative state such as uremia. Results failed to demonstrate significant differences between vitamin C-treated and untreated patients. 3rd article: EFFECT OF CYCLOSPORIN AND TACROLIMUS ON THE OXIDATION OF LIPOPROTEINS AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION. After six month from cyclosporine to tacrolimus conversion, systolic and diastolic blood pressure (BP) decreased. Also total cholesterol, LDL-cholesterol and apolipoprotein B decreased. The oxidation of LDL improved after conversion. Conclusions: Since dyslipidaemia is closely related to the progression of cardiovascular disease and mortality, an aggressive lipid-lowering therapy is recommended. Hemodialysis "per se" can contribute to improve lipid profile but vitamin C doesn't show significant differences on it. Tacrolimus has a low atherogenic power compared with cyclosporine.

La calcificació vascular és un fenòmen freqüent en pacients amb malalties renals cròniques (MRC). A més a més, aquests pacients presenten una disminució dels nivells de vitamina D (1,25 (OH) 2D3) responsables del desenvolupament del hipeparatiroïdisme secundari. Per aquesta raó, és una pràctica comú el tractament d´aquests pacients amb vitamina D (Calcitriol) o anàlegs, com el Paricalcitol. Els pacients amb MRC presenten a més a més nivells de fòsfor sèric elevats associats amb un increment de la mortalitat i morbilitat.Per a comprovar l´eficàcia i els efectes de ambdós tractaments i de la urèmia es va utilitzar com a model rates sotmeses a nefrectomía subtotal i tractades amb Calcitriol o Paricalcitol. Per analitzar l´influència del fòsfor sobre la calcificació vascular i altres afectacions fisiològiques es van utilitzar rates sanes alimentades amb dietes amb diferents continguts en fòsfor, amb i sense l´adicció d´un quelant, el carbonat de lantà. En els experiments in vitro es va treballar amb cèl-lules de múscul llis vascular (CMLV) procedents d´explants d´aortes de rates sotmeses a diferents condicions.Tant el tractament amb Calcitriol com el de Paricalcitol presenten una eficàcia similar a l´hora de disminuir els nivells sèrics de PTH, però el de Calcitriol i no el de Paricalcitol incrementa la calcificació de les cèl-lules de múscul llis vascular (CMLV), in vitro e in vivo, independentment dels nivells de calci i fòsfor. Aquest augment de la calcificació és paral-lel a l´increment de la expressió RANKL/ osteoprotegerina (OPG). La calcificació vascular és un procés actiu, en el qual s´expressen marcadors osteogènics, com RANKL. RANKL és un lligand de RANK (receptor activador de NF-&#954;B) que s´expressa fonamentalment en osteoblasts. Aquest lligand provoca la calcificació de las CMLV de forma dosis dependent. Aquest efecte de RANKL en la calcificació vascular és bloquejat per OPG. És la unió de RANKL al seu RANK i l´activació de la via alternativa de NF-kB la que desencadena l´augment en l´expressió de bone morphogeneticprotein 4 (BMP4), responsable de la calcificació de las CMLV.La urèmia provoca un augment de la calcificació vascular que està relacionada amb la desregulació dels enzims del metabolisme de la vitamina D. Es produeix un augment a nivell de l´arteria dels nivells de 1,25 (OH)2D3, que estimula l´expressió de RANKL en les CMLV induint la seva calcificació. El tractament amb Calcitriol potencia aquest efecte. Aquesta desregulació té lloc a nivell arterial, però no s´observa a nivell renal. Una dieta alta en fòsfor en animals amb funció renal normal no provoca un augment significatiu de les calcificacions vasculars a curt plaç. Tot i així produeix un increment dels nivells sèrics de PTH, que impliquen un augment de sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona amb el seu conseqüent augment en la pressió arterial.Per tant, la calcificació vascular és un procés complexe afectat per múltiples factors que estableixen entre sí multitud de connexions. El bloqueig de RANKL i el control dels nivells sèrics de fòsfor, semblen ser de gran importància a l´hora d´actuar sobre les afectacions cardiovasculars que pateixen els pacients amb MRC. / La calcificación vascular es un fenómeno frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Además, estos pacientes presentan una disminución de los niveles de vitamina D (1,25 (OH)2D3) responsables del desarrollo de hiperparatiroisdimo secundario. Por esta razón, es una práctica común el tratar a estos pacientes con vitamina D (Calcitriol) o análogos, como el Paricalcitol. Los pacientes con ERC presentan además niveles de fósforo sérico elevados asociados con un incremento de la mortalidad y morbilidad.Para comprobar la eficacia y efectos de ambos tratamientos y de la uremia se utilizó como modelo ratas sometidas a nefrectomía subtotal y tratadas con Calcitriol o Paricalcitol. Para analizar la influencia del fósforo sobre la calcificación vascular y otras afectaciones fisiológicas se emplearon ratas sanas alimentadas con dietas con diferente contenido en fósforo, con y sin la adicción de un quelante, el carbonato de lantano. En los experimentos in vitro se trabajó con células de músculo liso vascular (CMLV) procedentes de explantes de aortas de ratas sometidas a distintas condiciones.Tanto el tratamiento con Calcitriol como con Paricalcitol presentan una eficacia similar a la hora de disminuir los niveles séricos de PTH, pero el Calcitriol, y no el Paricalcitol incrementa la calcificación de las CMLV, in vitro e in vivo, independientemente de los niveles de calcio y fósforo. Este aumento de la calcificación es paralelo al incremento de la expresión RANKL/ osteoprotegerina (OPG). La calcificación vascular es un proceso activo, en el cual se expresan marcadores osteogénicos, como RANKL. RANKL es el ligando de RANK (receptor activador de NF-&#954;B) que se expresa fundamentalmente en osteoblastos. Este ligando provoca la calcificación de las CMLV de manera dosis dependiente. Este efecto de RANKL en la calcificación vascular es bloqueado por OPG. Es la unión de RANKL a su RANK y la activación de la vía alternativa de NF-&#954;B la que desencadena el aumento en la expresión de bone morphogenetic protein 4 (BMP4), responsable de la calcificación de las CMLV.La uremia provoca un aumento de la calcificación vascular que está relacionada con la desregulación de los enzimas del metabolismo de la vitamina D. Se produce una elevación a nivel de la arteria de los niveles de 1,25(OH)2D3, que estimulan la expresión de RANKL en las CMLV induciendo su calcificación. El tratamiento con Calcitriol potencia este efecto. Esta desregulación tiene lugar a nivel arterial, pero no se observa a nivel renal.Una dieta alta en fósforo en animales con función renal normal no provoca un aumento significativo de las calcificaciones vasculares a corto plazo. Sin embargo produce un aumento de los niveles séricos de PTH, que implican una elevación de sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona con su consecuente aumento en la presión arterial.Por lo tanto, la calcificación vascular es un proceso complejo afectado por múltiples factores que establecen entre si multitud de conexiones. El bloqueo de RANKL y el control de los niveles séricos de fósforo, parecen ser de gran importancia a la hora de actuar sobre las afectaciones cardiovasculares que sufren los pacientes con ERC. / Vascular calcification is a common process in patients with chronic kidney disease (CKD). Furthermore, these patients have reduced levels of vitamin D (1,25 (OH)2D3) responsible for the development of secondary hyperparatiroidism. For this reason, it is common practice to treat these patients with vitamin D (Calcitriol) or analogues, as Paricalcitol. CKD patients also have elevated serum phosphorus levels associated with increased mortality and morbidity.To check the effects of the treatments and the uraemia, we used uremic rats (subjected to subtotal nephrectomy) and treated them with Paricalcitol or Calcitriol. To analyze the influence of phosphorus on vascular calcification and other physiological affectations we used healthy rats fed with diets with different phosphorus content, with and without the addition of a phosphate binder, lanthanum carbonate. In vitro experiments we used vascular smooth muscle cells (VSMC) obtained from explants of aortas of rats subjected to various conditions.Calcitriol and Paricalcitol treatments present similar efficacy to decrease serum PTH, but Calcitriol, and not Paricalcitol, increase the calcification of VSMC in vitro and in vivo independently of the calcium and phosphorus levels. This increase in calcification is parallel to increased expression RANKL / osteoprotegerin (OPG). Vascular calcification is an active process, which are expressed osteogenic markers, such as RANKL. RANKL is the ligand of RANK (receptor activator of NF-&#954;B) which is expressed primarily in osteoblasts. This ligand causes calcification of VSMC in a dose-dependent manner. This effect of RANKL in vascular calcification is blocked by OPG. The bind of RANKL to RANK and its activation of the alternative pathway of NF-&#954;B triggers the increased expression of bone morphogenetic protein 4 (BMP4), that is the responsible for VSMC calcification.Uraemia promotes an increased in vascular calcification that is associated with deregulation of the enzymes of metabolism of vitamin D. The elevation of arterial levels of 1,25 (OH)2D3 stimulates the expression of RANKL inducing VSMC calcification. Calcitriol treatment enhances this effect. This deregulation happens in arteries, but is not observed in the kidneys.Diets with high phosphorus content do not cause a significant increase in vascular calcifications in short-term in animals with normal renal function. But it produces an increase in serum PTH, resulting in an elevation of renin-angiotensin-aldosterone system with the consequent increase in blood pressure.Thus, vascular calcification is a complex process affected by multiple factors that establish many connections between them. The blockade of RANKL and the control of serum phosphorus levels could be very important to minimized cardiovascular damages in patients with CKD