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Bei Frauen verursacht der schnelle Abfall des Östradiolspiegels während des Klimakteriums oft unangenehme Beschwerden, wie Depressionen, Hitzewallungen und Schlafstörungen. Darüber hinaus löst der reduzierte Hormonspiegel auch chronische Effekte aus, wie z.B. eine Abnahme der Knochendichte und -masse sowie eine starke Zunahme kardiovaskulärer Risiken. Zur Behandlung von klimakterischen Symptomen wird seit vielen Jahren die Hormonersatztherapie (HRT) verschrieben. In letzter Zeit konnte allerdings in mehreren Studien gezeigt werden, dass die HRT neben den positiven Effekten, wie Linderung bzw. Prävention von klimakterischen Symptomen, auch adverse Effekte induzieren kann. So besteht ein erhöhtes Risiko an Endometrium- oder Mammakarzinomen zu erkranken. Aufgrund dieser Ergebnisse besteht ein wachsendes Interesse an effektiven aber auch sicheren Alternativen zu der klassischen HRT als Behandlungsmaßnahme klimakterischer Symptome. Aus diesem Grund hat die Behandlung mit pflanzlichen Präparaten als Alternative zur HRT in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Der in dieser Arbeit untersuchte Extrakt ERr 731® ist Bestandteil eines solchen Präparates, welches seit 1993 zur Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Ameno- bzw. Oligomenorrhö und klimakterischen Symptomen angewendet wird. Die klinische Wirksamkeit bzw. der grundsätzliche Nachweis der biologischen Aktivität des Extraktes wurde in klinischen Studien untersucht, in denen gezeigt werden konnte, dass dieser eine Reduzierung klimakterischer Symptome bewirkte und dabei keine unerwünschten Nebenwirkungen aufwies. Die klinischen Beobachtungen deuteten auf eine Hormon- bzw. Östrogen-ähnliche Wirkungsweise von ERr 731® hin. Daher wurde im Vorfeld dieser Arbeit zur Untersuchung potentiell östrogener Effekte von ERr 731® und seiner Bestandteile in vitro-Untersuchungen durchgeführt, deren Ergebnisse zeigten, dass der Extrakt und seine Bestandteile Östrogenrezeptor β (ERβ)-selektiv in endometrialen Zellen und nur schwach Östrogenrezeptor α (ERα)-selektiv in Knochenzellen wirkten. Darauf aufbauend war das Ziel dieser Arbeit den pflanzlichen Extrakt ERr 731® hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Sicherheit bezüglich Uterus und Knochen zu charakterisieren. Dazu wurden tierexperimentelle in vivo-Experimente durchgeführt, in denen untersucht wurde, ob der subkutan (s.c.) applizierte Extrakt östrogene bzw. potentiell ERα-antagonisierende Wirkung im Uterus ovariektomierter (ovx) Ratten besitzt. Zusätzlich wurde ermittelt, ob eine länger anhaltende orale Behandlung mit dem Extrakt sicher hinsichtlich proliferativer Veränderungen im Uterus ist und der Extrakt knochenprotektive Eigenschaften aufweist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl der s.c. als auch der oral verabreichte Extrakt weder einen uterotrophen Effekt, noch auf mRNA-Ebene die grundlegenden Mechanismen, welche in der Regulation der Zellproliferation oder Wachstumskontrolle involviert sind, induziert. Die Wirkung des Extraktes wird dabei vermutlich hauptsächlich über die Aktivierung des ERβ vermittelt, der keine Stimulation der Proliferation induziert. Zusätzlich übte der Extrakt so keine östrogenen Effekte auf die untersuchten Östrogen-responsiven Gene aus. Die in dieser Arbeit durchgeführten in vivo-Untersuchungen lieferten Hinweise, dass die in vitro festgestellte ERβ-Selektivität des Extraktes auch in vivo zum Tragen kommt. Als funktionelle Auswirkung dieser ERβ-Aktivierung führte die ERr 731®-Behandlung zu einem ERα-antagonistischen Wirkprofil auf die uterinen Funktionen in Gegenwart einer niedrigen Östradioldosis. Somit konnte in dieser Arbeit die in den klinischen Studien erwähnte Anwendungssicherheit des Extraktes bezüglich des Uterus bestätigt werden. Für den Extrakt konnte allerdings, trotz der in vitro beobachteten schwachen Aktivierung des ERα in den U2OS-Karzinomazellen, in vivo keine knochenprotektive Wirkung nach 90-tägiger oraler Behandlung gezeigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit und der klinischen Studien deuten darauf hin, dass der Extrakt als ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) bezeichnet werden kann. Zur genaueren Beurteilung des SERM-Charakters des Extraktes sind allerdings noch weiterführende Untersuchungen hinsichtlich seiner Wirkung im Gefäßsystem, im Zentralen Nervensystem und in der Brustdrüse notwendig. Zur Untersuchung der molekularen Mechanismen, durch die der Extrakt seine Effekte ausübt, muss eine geeignete Zelllinie gefunden werden. In dieser sollten dann Untersuchungen mit einem ERβ-selektiven Agonisten als Positivkontrolle und kombinierte Behandlung mit einem ERβ-selektiven Antagonisten, der ERβ-vermittelte Effekte inhibiert, durchgeführt werden, um eine eindeutige Aussagen bezüglich der möglichen ERβ-selektiven Wirkung des Extraktes treffen zu können.

LD2668 .T4 1962 S58

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