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An Exploration of Non-Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Serum Biomarkers in Systemic Vasculitis : An Investigation of Behçet’s Disease / Une exploration de biomarqueurs sériques non-anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles des vascularites systémiques : une étude de la maladie de Behçet

Zeidan, Mohamad Jamal 11 September 2015 (has links)
Les hypothèses retraçant les mécanismes physiopathologiques de la maladie de Behçet (MB), une vascularite inflammatoire non liée aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), sont multiples. Cette étude propose une compilation exhaustive des mécanismes immunopathologiques décrits dans la littérature contemporaine, et fournit un résumé détaillé des aspects cliniques de la maladie et de ses différents traitements. Cette étude inclut également une analyse statistique de 20 signatures de protéines proposées comme biomarqueurs potentiels de la MB. Vingt-deux patients avec une MB active (MBA) et 46 patients avec une MB inactive (MBI), répondant aux critères de l’International Criteria for Behçet Disease (2013), ainsi que 47 donneurs sains (DR) et 98 patients subissant une angiographie coronaire (AC) ont fourni des échantillons de sérums pour une étude de dosage multiplex. Les résultats indiquent que les protéines sériques ICAM-1, SAA, THBD, et VCAM-1 jouent un rôle essentiel dans la différenciation entre les patients MB et les DR. De même, Caldesmon, Clusterin, CRP, IL-8, SELP et SICMA3 permettent un tri entre les patients MB et AC. Les modèles de signatures des biomarqueurs proposés dans cette étude et qui séparent entre les patients atteints par la MB, les DR et / ou les AC, représentent une nouvelle piste pour le développement de tests sériques pour la MB, avec une sensibilité et une spécificité élevées. Ceci peut éventuellement compléter les outils de diagnostic clinique établis. Ces résultats apportent une contribution significative à l’interprétation actuelle de la pathogénie de la MB en tant que vascularite auto-immune non-ANCA. Cette enquête fournit un bilan à la fois qualitatif et quantitatif aux cliniciens et aux chercheurs dans ce domaine. / Hypotheses concerning the specific pathophysiological mechanisms of Behçet’s Disease (BD), a non-antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) inflammatory vasculitis, are numerous. This study offers an exhaustive review of the disease in an attempt to recap the immunopathological pathways described by extant literature, and provides a detailed summary of the clinical aspects of, and treatment options for the disease. In addition, this investigation completed a statistical analysis of 20 protein signatures that were proposed as potential biomarkers for BD. Twenty-two patients with active BD (BDA) and 46 patients with inactive BD (BDI) fulfilling the International Criteria for Behçet's Disease, 47 healthy donors (HD), and 98 coronary angiography patients (CA) provided serum samples for a multiplex assay study. Findings indicate that serum proteins ICAM-1, SAA, THBD, and VCAM-1 play a significant role in differentiating BD patients from HD. Likewise, Caldesmon, Clusterin, CRP, IL-8, SELP, and sICAM-3 segregate between BD and CA. The biomarker predictive models proposed in this study that segregate between BD, HD, and / or CA represent a significant avenue for the development of sera testing specific to BD with a high level of sensitivity and specificity. This may serve as a supplement to established clinical diagnostic tools. These results represent a noteworthy complement to the current interpretation of the pathogenesis of BD as an autoimmune non-ANCA vasculitis. This investigation provides expert clinicians and researchers with both qualitative and quantitative outcomes.
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Epidémiologie de la vascularite à IgA (purpura rhumatoïde) : incidence, étiologie / Epidemiology of IgA Vasculitis : incidence, etiology

Piram, Maryam 03 July 2017 (has links)
Le purpura rhumatoïde, récemment renommé vascularite à IgA (IgAV) est, en Occident, la vascularite systémique la plus fréquente de l’enfant. Cette vascularite leucocytoclasique IgA-médiée des petits vaisseaux touche principalement la peau, les articulations, le tube digestif et les reins. L’évolution est le plus souvent favorable mais certains patients peuvent développer une pathologie rénale chronique. L’étiologie de l’IgAV étant inconnue, les études épidémiologiques sont importantes afin de générer des hypothèses étiologiques. La première partie de cette thèse consacrée à l’épidémiologie de l’IgAV, consiste en une revue de la littérature résumant l’ensemble des connaissances actuelles d’épidémiologie descriptive de l’IgAV ainsi que les facteurs de risque génétiques ou environnementaux rapportés. La seconde partie est une étude prospective sur 3 ans décrivant les caractéristiques épidémiologiques des cas incidents d’IgAV survenus chez les enfants habitant le département du Val de Marne, localisé au sud-est de Paris. Grâce à une analyse capture–recapture à 4 sources, nous avons estimé l’incidence annuelle de l’IgAV à 30/100 000 enfants < 15 ans. La faible variation de l’incidence de l’IgAV dans le temps et dans l’espace et l’existence d’une saisonnalité de la maladie suggèrent un facteur déclenchant infectieux ubiquitaire et non émergent. La troisième partie de cette thèse, s’intéresse à la question du rôle de la vaccination dans le déclenchement de l’IgAV. En l’absence d’études pharmaco-épidémiologiques robustes, nous avons réalisé une étude en case-crossover, qui est une variante d’une étude cas–témoin traditionnelle afin d’étudier l’effet de la vaccination sur le risque à court terme d’IgAV. Nos résultats indiquent que les vaccins communément réalisés chez l’enfant n’augmentent pas significativement le risque d’IgAV dans les 3 mois suivant la vaccination. Les résultats de cette thèse améliorent nos connaissances de l’épidémiologie de l’IgAV et suggèrent que les infections, mais pas les vaccins, jouent un rôle dans l’étiologie de la maladie. D’autres études épidémiologiques sont toutefois nécessaires, en particulier dans les populations non étudiées et multi-ethniques, afin de mieux cerner le rôle des facteurs génétiques dans la survenue de la maladie. / Henoch-Schönlein purpura, recently renamed immunoglobulin A vasculitis (IgAV), is the most common systemic vasculitis in childhood in Western countries. The sites predominantly affected by this IgA-mediated, leukocytoclastic, small-vessel vasculitis are the skin, joints, gastrointestinal tract and kidneys. IgAV is often self-limiting, although chronic kidney disease can develop in some patients. Because the cause of IgAV is unknown, epidemiological studies are important to provide clues to understanding its etiology. The first part of this thesis, devoted to the epidemiology of IgAV, is a literature review summarizing the currently available knowledge on descriptive epidemiological aspects of IgAV and environmental and genetic risk determinants. The second part is a prospective survey describing the epidemiological characteristics of IgAV in Val de Marne, located in the southeast suburbs of Paris, France. With a 3-year study and 4-source capture–recapture analysis, we estimated the annual incidence of IgAV at 30/100,000 children (age ≤ 15 years). The few secular and geospatial variations in IgAV incidence and the observation of a seasonal pattern in IgAV incidence lend support to a role for a ubiquitous and communicable infectious trigger. The third part of the thesis addresses the concern suggested mainly by case reports of vaccination as a potential trigger of IgAV. In light of the lack of robust pharmacoepidemiological studies, we performed a case–crossover study, a variant of a traditional case–control study, to investigate the effect of vaccination on short-term risk of IgAV. The results indicated that vaccines commonly administered to children do not significantly increase the risk of IgAV in the 3 months after vaccine exposure. The results of this thesis enhance our knowledge of IgAV epidemiology and suggest that infections but not vaccines may play a role in the etiology of the disease. More epidemiological investigation is required, particularly in understudied areas and multiethnic populations, to gain insight in the burden of genetics in IgAV etiology.
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Régulation immunitaire, angiogenèse et homéostasie tissulaire au cours des vascularites des gros vaisseaux / Regulation of immune response, angiogenesis and tissue repair in large vessel vasculitis

Desbois, Anne-Claire 11 October 2017 (has links)
Les vascularites des gros vaisseaux comprennent principalement la maladie de Takayasu et l'artérite à cellules géantes. Elles sont caractérisées par des lésions inflammatoires artérielles, associées à une néo-vascularisation adventitielle importante, une désorganisation architecturale de la paroi artérielle et des lésions fibrotiques, affectant l’aorte et ses principales branches. Ces maladies sont caractérisées par des réponses lymphocytaires Th1 et Th17 excessives et dérégulées. Actuellement, les mécanismes régulant la différenciation lymphocytaire, la réponse endothéliale et l’homéostasie tissulaire en contexte d’inflammation artérielle chronique ne sont pas suffisamment connus. Dans la 1ère partie de nos travaux, nous avons étudié le rôle de l’IL-33, cytokine sécrétée par les cellules endothéliales en cas de nécrose tissulaire, surexprimée dans les vascularites des gros vaisseaux et impliquée dans la régulation de la réponse immune. Nous avons mis en évidence le rôle immunomodulateur de l’IL-33 dans les vascularites des gros vaisseaux. Cette cytokine favorise en effet directement une différenciation Th2 et une augmentation des lymphocytes T régulateurs (Treg). L’IL-33 exerce également son action immunorégulatrice par le biais des mastocytes qui favorisent également une augmentation majeure des Treg en présence d’IL-33, probablement grâce à la sécrétion d’IL-2, essentielle à la survie et l’expansion des Treg et la sécrétion d’indoléamine 2,3 dioxygénase (IDO). L’IL-33 et les mastocytes ont également un rôle paradoxal en contexte inflammatoire, en favorisant les processus de néo-angiogenèse, d’activation endothéliale et d’augmentation de la perméabilité vasculaire, phénomènes participant au recrutement de cellules inflammatoires sur le site lésionnel. L’axe IL-33/ST2 et les mastocytes, via leurs actions pro-Th2, immunorégulatrice, et pro-angiogénique, sont également associés aux processus de réparation tissulaire, qui pourraient s’avérer délétères en cas d’inflammation persistante, en raison du développement de lésions de fibrose. Si l’IL-33 ne semble pas être directement responsable d’une activation ou d’une prolifération fibroblastique au niveau artériel, les mastocytes activés par du sérum de patients ayant une vascularite des gros vaisseaux conduisent en revanche à des modifications du phénotype fibroblastique et induisent une augmentation de production de collagène de type 1 et de fibronectine.Dans la 2ème partie de nos travaux, nous avons mis en évidence des profils de différenciation distincts des lymphocytes T CD4+ dans la maladie de Takayasu et l’artérite à cellules géantes. Nous avons démontré une augmentation des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) circulants dans la maladie de Takayasu. L’augmentation des Tfhc chez les patients ayant une maladie de Takayasu est associée à une augmentation des lymphocytes B circulants et à la présence d’organes lymphoïdes ectopiques aortiques. Les Tfhc des patients Takayasu gardent les propriétés fonctionnelles des lymphocytes Tfh tissulaires, puisqu’ils favorisent la prolifération des lymphocytes B ainsi que leur différenciation en cellules mémoires. Nos résultats suggèrent donc l’implication d’une coopération lymphocytaire B et T centrale dans la physiopathologie de la maladie de Takayasu, qui pourrait être associée à la présence de lymphocytes B auto-réactifs sécrétant des auto-anticorps. / Large vessel vasculitis (LVV) mainly include Takayasu arteritis (TA) and giant cell arteritis (GCA), which are characterized by arterial inflammatory lesions, associated with adventitial neo-angiogenesis and fibrotic lesions. They predominantly involve aorta and its major branches. These diseases are related to unbalanced Th1 and Th17 immune responses. The mechanisms regulating lymphocyte differentiation, endothelial response and tissue homeostasis in arterial inflammatory diseases are not sufficiently known. First, we have studied the role of IL-33, which is a cytokine secreted by endothelial cells in response to tissue necrosis and is involved in the regulation of immune response. We demonstrated the immunomodulatory impact of IL-33 and mast cells in LVV. IL-33 had a direct immunomodulatory impact by increasing Th2 and regulatory T cells in PBMC. IL-33 and MC further enhanced Th2 and regulatory responses by inducing a 6.1 fold increased proportion of Tregs through increased indoleamine 2 3-dioxygenase (IDO) and IL-2 secretion. IL-33 and mast cells also had a paradoxical impact in LVV, by promoting angiogenesis, endothelial activation and vascular permeability. IL-33 and mast cells, through Th2 and regulatory responses and angiogenesis, were associated with tissue repair and arterial fibrosis. Although IL-33 did not appear to directly lead to arterial fibroblast activation and proliferation, mast cells activated by LVV serum induced increased production of type 1 collagen and fibronectin by arterial fibroblasts. In the second part of our work, we have demonstrated distinct differentiation profiles of CD4 + T cells in TA and GCA. We demonstrated an increase in circulating T follicular helper lymphocytes (cTfh), defined as CXCR5+ CD4+ T cells, in TA. The increase of cTfh was associated with an increase in circulating B lymphocytes and the presence of tertiary lymphoid organs in TA aorta. CXCR5+ CD4+ T cells of TA patients helped B cells to differentiate into memory cells, to proliferate and to secrete type G immunoglobulins. Our data provide evidence of the key coordinated role of Tfh and B cells in tertiary lymphoid structures in TA and suggest an antigenic trigger.
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Rupture de la tolérance immunitaire au cours des vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C / Rupture of immune tolerance during HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis

Comarmond, Chloé 14 December 2016 (has links)
Les vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C (VC-VHC) sont caractérisées par une expansion clonale de lymphocytes B mémoires anergiques CD27+IgM+CD21-/low (Bm21-), un défaut quantitatif en lymphocytes T régulateurs (Tregs) et une polarisation Th1. Les antiviraux d'action directe sans interferon (DAAs) sont très efficaces chez les patients VC-VHC mais leur mécanisme d'action sur l'immunité cellulaire reste inconnu. Nous montrons que les DAAs normalisent la plupart des perturbations de l'homéostasie lymphocytaire B et T, en diminuant l'expansion des Bm21- et T folliculaires, et en augmentant les T régulateurs (Tregs). Nous avons étudié l'effet des Bm21- sur les sous-populations lymphocytaires T, et les réactivités de leur récepteur B. Nous montrons que les Bm21- stimulés par le CpG favorisent la sécrétion d'IFNγ par les T effecteurs et induisent leur prolifération. Inversement, les Bm21- stimulés par CpG diminuent la capacité proliférative des Tregs. Nous montrons la diversité intraclonale des IgM mutés des Bm21-, conduite par maturation d'affinité antigène dépendante. Les anticorps (Ac) des Bm21- ont une activité facteur rhumatoïde (FR) mais ne sont ni polyréactifs, ni autoréactifs contre les autoantigènes ubiquitaires. Les Ac des Bm21- ne présentent pas de réactivité croisée contre des antigènes viraux du VHC. Les Bm21- stimulés par CpG ont une signature transcriptomique révélant un phénotype non tolérogène. Ainsi, ces résultats suggèrent le rôle majeur des Bm21- dans le défaut tolérance des patients CV-VHC, à la fois par la stimulation CpG conduisant à une réactivation des Bm21- anergiques, et par l'expression clonale des IgM à activité FR. / Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis (HCV-CV) is characterized by an abnormal clonal expansion of anergic CD27+IgM+CD21-/low memory B cell (Bm21-), a quantitative defect in regulatory T cells (Tregs) and Th1 profile. Interferon-free direct-acting antivirals (DAAs) proved to be very effective in patients with HCV-CV but their mechanisms of action and their effects on cellular immunity remain poorly defined. Our results indicate that DAAs effectively normalizes many of the disturbances in peripheral B- and T-lymphocyte homeostasis of HCV-CV patients, by reducting Bm21- and T follicular helper expansion and promoting Tregs. Then, we investigated the effects of Bm21- on T-cell subpopulations and study the reactivities of their B-cell receptors. We show that CpG-stimulated Bm21- promote the secretion of IFNγ by effector T cells and induce their proliferation. Conversely, stimulated Bm21- reduce the proliferative capacity of regulatory T cells. Bm21- B-cell expansions show intraclonal diversity of highly mutated IgM antibodies that were shape by an antigen-driven maturation process. Bm21- antibodies possess rheumatoid factor activity but are neither polyreactive nor recognize ubiquitous autoantigens. No crossreactivity of Bm21- antibodies against several HCV antigens was observed. We also identify a transcriptional signature in CpG-stimulated Bm21- revealing a phenotype sufficient to break the immune tolerance. Thus, these results strongly suggest a major role for Bm21- in defective tolerance of HCV-CV patients, both through CpG stimulation leading to reactivation of anergic Bm21-, and through the clonal expression of IgM antibodies with RF activity.

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