Acredita-se que quantidades elevadas de glutamato estejam relacionadas à neurobiologia da depressão e trabalhos recentes indicam que a quantidade de glutamato cortical está aumentada em pacientes depressivos quando comparada a indivíduos sadios. Dentre as estruturas corticais, o córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv), dividido em infralímbico (IL) e pré-límbico (PL), tem sido mais frequentemente implicado no desenvolvimento de transtornos mentais, como a depressão. Considerando evidências de que o IL e o PL podem agir de forma diferente quanto ao controle emocional em resposta ao estresse, o presente trabalho visou avaliar a hipótese de participação da neurotransmissão glutamatérgica do CPFMv, IL e PL, no desenvolvimento das respostas comportamentais ao estresse de nado forçado, um modelo preditivo de efeitos antidepressivos. Para tal, investigamos os efeitos induzidos pela administração no IL ou no PL, de LY 235959, um antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, em três momentos diferentes, em animais submetidos ao teste do nado forçado. A administração de LY 235959, no IL ou PL, produziu efeitos do tipo antidepressivo, sendo esse efeito sensível ao tempo de administração da droga em relação à exposição ao nado forçado. Sendo assim, foi observado efeito antidepressivo quando o bloqueio glutamatérgico no PL ocorreu imediatamente após o nado ou antes da re-exposição ao estresse; enquanto no IL, o tratamento promoveu efeito antidepressivo apenas quando administrado antes da re-exposição ao nado. Portanto, os resultados sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica mediada por receptores NMDA no CPFMv contribui para o desenvolvimento de consequências comportamentais do estresse, de modo que o bloqueio desses receptores facilitaria a adaptação ao estresse e induziria efeitos do tipo-antidepressivo. Os resultados sugerem, ainda, que o PL e o IL participam de maneira semelhante na modulação desses processos. / It is believed that high amounts of glutamate are related to the neurobiology of depression. Recent studies indicate that the amount of cortical glutamate is increased in depressed patients compared to healthy subjects. Among the cortical structures, the ventral medial prefrontal cortex (CPFMv), divided into infralimbic (IL) and prelimbic (PL) has been most often implicated in the development of mental disorders, such as depression. Considering that IL and PL play different roles on the emotional control in response to stress, this study was aimed to evaluate the hypothesis that the activation of glutamate NMDA receptors within the CPFMv, IL and PL, would facilitate the development of forced swimming-induced behavioral responses, an animal model predictive of antidepressants effects. To this end, we investigated the effects induced by the administration in the PL or the IL of LY 235959, an antagonist of NMDA receptors, at three different times, in animals submitted to the forced swimming test. The administration of LY 235959, in the IL or PL, produced antidepressant-like effects, and this effect is sensitive to moment of drug administration in relation to exposure to forced swimming. Thus, the antidepressant-like effect was observed when blocking the NMDA blockade into the PL occurred immediately after swimming or before re-exposure to stress, whereas in the IL, such treatment promoted antidepressant-like effect only when administered before re-exposure to swimming. Therefore, the results suggest that the glutamatergic neurotransmission mediated by NMDA receptors in the CPFMv contributes to the development of behavioral consequences of stress, so that blocking these receptors would facilitate the adaptation to stress and induce antidepressant-like effects. The results also suggest that PL and IL may be similarly involved in modulating these processes.

O córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma estrutura pertencente ao sistema límbico, sendo topograficamente divido em córtex cíngulo 1, cíngulo 2, pré- límbico (PL), infra-límbico (IL) e dorsopenducular (DP). Sua porção ventral (CPFMv) corresponde ao PL, IL e DP. O PL e o IL são capazes de modular o arco reflexo baroceptor, permitindo ajustes cardiovasculares que ocorrem durante reações de defesa. Trabalhos mostram que a transmissão glutamatérgica do CPFMv é capaz de controlar a atividade barorreflexa através de receptores NMDA. Além disso a liberação de glutamato pode ser modulada por outros neurotransmissores, como os endocanabinóides, que além de ativarem receptores CB1, também são agonistas de receptores TRPV1, nos quais facilitam a liberação de glutamato em várias áreas do sistema nervoso central. Portanto, a hipótese deste trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFM estariam participando da modulação do barorreflexo. Para testar esta hipóstese foram utilizados ratos Wistar, pesando de 240 a 260 gramas. Esses animais foram submetidos a estereotaxia para implante de cânulas guia no CPFMv. Setenta e duas horas depois foi implantado um cateter de polietileno na artéria femoral dos animais, o qual foi conectado ao aparelho de aquisição para monitoração da frequência cardíaca e pressão arterial no dia do teste. Um segundo cateter foi implantado na veia femoral para infusão de drogas vasoativas. Foram usados dois antagonistas de receptores TRPV1, a capsazepina e o a 6-iodonordiidrocapsaicina (6-IODO), além do agonista desses receptores, a capsaicina. A microinjeção da capsazepina no CPFMv reduziu o ganho das curvas de regressão linear dos componentes bradicárdico e taquicárdico do barorreflexo. Os parâmetros da curva sigmoide também foram reduzidos. Posteriormente, a administração de 6-IODO também reduziu o ganho das curvas de regressão linear das respostas bradicárdica e taquicárdica, bem como os parâmetros das curvas de regressão não-linear. Esta droga também foi utilizada para verificar se os receptores TRPV1 do PL e IL modulam diferentemente a resposta barorreflexa. Foi verificado que ambas as subáreas modulam a atividade barorreflexa da mesma maneira. A capsaicina, quando microinjetada bilateralmente no CPFMv aumentou o ganho das curvas de regressão linear relativas à bradicardia e taquicardia reflexas bem como aumentou os valores dos parâmetros da curva sigmoide. Além disso, o pré-bloqueio dos receptores TRPV1 do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO aboliu o aumento da atividade barorreflexa induzida pela capsaicina. Em um outro grupo de animais foi feito o pré-tratamento do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO e cinco minutos depois administrou-se doses maiores de capsaicina. Observou-se um deslocamento da curva dose resposta da capsaicina para a direita, sem alteração do efeito máximo. A conclusão do presente trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFMv modulam a resposta do arco reflexo baroceptor. / Medial prefrontal cortex (MPFC) is a limbic structure, being topographically divided in cingulate cortex 1, cingulate cortex 2, prelimbic (PL), infralimbic (IL) and dorsopenducular (DP) cortices. The ventral portion of the MPFC (vMPFC) comprises the IL, PL and DP. The IL and PL regions are able to modulate cardiovascular responses associated with defensive reactions, such as the baroreceptor reflex arc. Some studies have shown that the vMPFC glutamatergic transmission modulates the baroreflex activity, through NMDA receptors. Moreover, the glutamatergic release is controlled by other neurotransmitters, such as the endocannabinoids which are agonists of the TRPV1 receptors, besides its action on the CB1 receptors. Furthermore, the TRPV1 channels facilitate the glutamatergic transmission in several brain areas. Thus, the hypothesis of the present work is that the vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreflex modulation. In order to test this assumption, male Wistar rats weighing 240-260 g were used. These animals were submitted to the stereotaxic surgery to implant stainless steel guide cannulas into the vMPFC. Seventy-two hours later, the animals had a polyethylene catheter implanted into the femoral artery which was connected to the acquisition system to blood pressure and heart rate recording in the day-test. A second catheter was implanted into the femoral vein in order to infuse vasoactive drugs. Two TRPV1 receptors antagonists, 6-iodonordihydrocapsaicina (6-IODO) and caspazepine, besides the TRPV1 agonist, capsaicin, were used. Capsazepine microinjection into the vMPFC reduced the slope of the linear regression of the bardycardic and tachycardic components of the baroreflex. The sigmoid curve parameters were also reduced. Afterwards, the administration of 6-IODO also decreased the slope of the tachycardic and bradycardic responses, as well as the non-linear regression curve parameters. On the other hand, capsaicin bilaterally microinjected into the vMPFC increased the slope in both bradycardic and tachycardic reflex responses as well as the sigmoid curve parameters. Pretreatment of the vMPFC TRPV1 receptors with an ineffective dose of 6-IODO abolished the baroreflex activity increasing induced by capsaicin. In another group of animals, higher doses of capsaicin were administred into the vMPFC 5 minutes after the microinjection of an ineffective dose of 6-IODO. Thus, a doseresponse curve right displacement was observed, with no alteration in the maximum effect level of capsaicin. Beyond that, PL and IL TRPV1 receptors equally modulate baroreceptor reflex arc. In conclusion, the present work shows tha vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreceptor reflex response

O córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma estrutura pertencente ao sistema límbico, sendo topograficamente divido em córtex cíngulo 1, cíngulo 2, pré- límbico (PL), infra-límbico (IL) e dorsopenducular (DP). Sua porção ventral (CPFMv) corresponde ao PL, IL e DP. O PL e o IL são capazes de modular o arco reflexo baroceptor, permitindo ajustes cardiovasculares que ocorrem durante reações de defesa. Trabalhos mostram que a transmissão glutamatérgica do CPFMv é capaz de controlar a atividade barorreflexa através de receptores NMDA. Além disso a liberação de glutamato pode ser modulada por outros neurotransmissores, como os endocanabinóides, que além de ativarem receptores CB1, também são agonistas de receptores TRPV1, nos quais facilitam a liberação de glutamato em várias áreas do sistema nervoso central. Portanto, a hipótese deste trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFM estariam participando da modulação do barorreflexo. Para testar esta hipóstese foram utilizados ratos Wistar, pesando de 240 a 260 gramas. Esses animais foram submetidos a estereotaxia para implante de cânulas guia no CPFMv. Setenta e duas horas depois foi implantado um cateter de polietileno na artéria femoral dos animais, o qual foi conectado ao aparelho de aquisição para monitoração da frequência cardíaca e pressão arterial no dia do teste. Um segundo cateter foi implantado na veia femoral para infusão de drogas vasoativas. Foram usados dois antagonistas de receptores TRPV1, a capsazepina e o a 6-iodonordiidrocapsaicina (6-IODO), além do agonista desses receptores, a capsaicina. A microinjeção da capsazepina no CPFMv reduziu o ganho das curvas de regressão linear dos componentes bradicárdico e taquicárdico do barorreflexo. Os parâmetros da curva sigmoide também foram reduzidos. Posteriormente, a administração de 6-IODO também reduziu o ganho das curvas de regressão linear das respostas bradicárdica e taquicárdica, bem como os parâmetros das curvas de regressão não-linear. Esta droga também foi utilizada para verificar se os receptores TRPV1 do PL e IL modulam diferentemente a resposta barorreflexa. Foi verificado que ambas as subáreas modulam a atividade barorreflexa da mesma maneira. A capsaicina, quando microinjetada bilateralmente no CPFMv aumentou o ganho das curvas de regressão linear relativas à bradicardia e taquicardia reflexas bem como aumentou os valores dos parâmetros da curva sigmoide. Além disso, o pré-bloqueio dos receptores TRPV1 do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO aboliu o aumento da atividade barorreflexa induzida pela capsaicina. Em um outro grupo de animais foi feito o pré-tratamento do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO e cinco minutos depois administrou-se doses maiores de capsaicina. Observou-se um deslocamento da curva dose resposta da capsaicina para a direita, sem alteração do efeito máximo. A conclusão do presente trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFMv modulam a resposta do arco reflexo baroceptor. / Medial prefrontal cortex (MPFC) is a limbic structure, being topographically divided in cingulate cortex 1, cingulate cortex 2, prelimbic (PL), infralimbic (IL) and dorsopenducular (DP) cortices. The ventral portion of the MPFC (vMPFC) comprises the IL, PL and DP. The IL and PL regions are able to modulate cardiovascular responses associated with defensive reactions, such as the baroreceptor reflex arc. Some studies have shown that the vMPFC glutamatergic transmission modulates the baroreflex activity, through NMDA receptors. Moreover, the glutamatergic release is controlled by other neurotransmitters, such as the endocannabinoids which are agonists of the TRPV1 receptors, besides its action on the CB1 receptors. Furthermore, the TRPV1 channels facilitate the glutamatergic transmission in several brain areas. Thus, the hypothesis of the present work is that the vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreflex modulation. In order to test this assumption, male Wistar rats weighing 240-260 g were used. These animals were submitted to the stereotaxic surgery to implant stainless steel guide cannulas into the vMPFC. Seventy-two hours later, the animals had a polyethylene catheter implanted into the femoral artery which was connected to the acquisition system to blood pressure and heart rate recording in the day-test. A second catheter was implanted into the femoral vein in order to infuse vasoactive drugs. Two TRPV1 receptors antagonists, 6-iodonordihydrocapsaicina (6-IODO) and caspazepine, besides the TRPV1 agonist, capsaicin, were used. Capsazepine microinjection into the vMPFC reduced the slope of the linear regression of the bardycardic and tachycardic components of the baroreflex. The sigmoid curve parameters were also reduced. Afterwards, the administration of 6-IODO also decreased the slope of the tachycardic and bradycardic responses, as well as the non-linear regression curve parameters. On the other hand, capsaicin bilaterally microinjected into the vMPFC increased the slope in both bradycardic and tachycardic reflex responses as well as the sigmoid curve parameters. Pretreatment of the vMPFC TRPV1 receptors with an ineffective dose of 6-IODO abolished the baroreflex activity increasing induced by capsaicin. In another group of animals, higher doses of capsaicin were administred into the vMPFC 5 minutes after the microinjection of an ineffective dose of 6-IODO. Thus, a doseresponse curve right displacement was observed, with no alteration in the maximum effect level of capsaicin. Beyond that, PL and IL TRPV1 receptors equally modulate baroreceptor reflex arc. In conclusion, the present work shows tha vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreceptor reflex response

Acredita-se que quantidades elevadas de glutamato estejam relacionadas à neurobiologia da depressão e trabalhos recentes indicam que a quantidade de glutamato cortical está aumentada em pacientes depressivos quando comparada a indivíduos sadios. Dentre as estruturas corticais, o córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv), dividido em infralímbico (IL) e pré-límbico (PL), tem sido mais frequentemente implicado no desenvolvimento de transtornos mentais, como a depressão. Considerando evidências de que o IL e o PL podem agir de forma diferente quanto ao controle emocional em resposta ao estresse, o presente trabalho visou avaliar a hipótese de participação da neurotransmissão glutamatérgica do CPFMv, IL e PL, no desenvolvimento das respostas comportamentais ao estresse de nado forçado, um modelo preditivo de efeitos antidepressivos. Para tal, investigamos os efeitos induzidos pela administração no IL ou no PL, de LY 235959, um antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, em três momentos diferentes, em animais submetidos ao teste do nado forçado. A administração de LY 235959, no IL ou PL, produziu efeitos do tipo antidepressivo, sendo esse efeito sensível ao tempo de administração da droga em relação à exposição ao nado forçado. Sendo assim, foi observado efeito antidepressivo quando o bloqueio glutamatérgico no PL ocorreu imediatamente após o nado ou antes da re-exposição ao estresse; enquanto no IL, o tratamento promoveu efeito antidepressivo apenas quando administrado antes da re-exposição ao nado. Portanto, os resultados sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica mediada por receptores NMDA no CPFMv contribui para o desenvolvimento de consequências comportamentais do estresse, de modo que o bloqueio desses receptores facilitaria a adaptação ao estresse e induziria efeitos do tipo-antidepressivo. Os resultados sugerem, ainda, que o PL e o IL participam de maneira semelhante na modulação desses processos. / It is believed that high amounts of glutamate are related to the neurobiology of depression. Recent studies indicate that the amount of cortical glutamate is increased in depressed patients compared to healthy subjects. Among the cortical structures, the ventral medial prefrontal cortex (CPFMv), divided into infralimbic (IL) and prelimbic (PL) has been most often implicated in the development of mental disorders, such as depression. Considering that IL and PL play different roles on the emotional control in response to stress, this study was aimed to evaluate the hypothesis that the activation of glutamate NMDA receptors within the CPFMv, IL and PL, would facilitate the development of forced swimming-induced behavioral responses, an animal model predictive of antidepressants effects. To this end, we investigated the effects induced by the administration in the PL or the IL of LY 235959, an antagonist of NMDA receptors, at three different times, in animals submitted to the forced swimming test. The administration of LY 235959, in the IL or PL, produced antidepressant-like effects, and this effect is sensitive to moment of drug administration in relation to exposure to forced swimming. Thus, the antidepressant-like effect was observed when blocking the NMDA blockade into the PL occurred immediately after swimming or before re-exposure to stress, whereas in the IL, such treatment promoted antidepressant-like effect only when administered before re-exposure to swimming. Therefore, the results suggest that the glutamatergic neurotransmission mediated by NMDA receptors in the CPFMv contributes to the development of behavioral consequences of stress, so that blocking these receptors would facilitate the adaptation to stress and induce antidepressant-like effects. The results also suggest that PL and IL may be similarly involved in modulating these processes.