Les maladies cardiovasculaires demeurent à ce jour la première cause de mortalité dans les pays occidentaux développés. Le diagnostic d'une pathologie permet de prescrire au patient une thérapie adaptée avec un succès d'autant plus grand que la détection est précoce. Nous nous intéressons dans cette thèse à l'étude de la dynamique cardiaque par analyse d'images tridimensionnelles, plus précisément à l'étude du ventricule gauche, la pompe principale du système de circulation sanguine. La première partie de ces travaux porte sur l'étude de la perfusion myocardique par tomoscintigraphie (SPECT) : dans cette étude, deux images 3D fonctionnelles du ventricule gauche sont acquises afi n de détecter, par comparaison, d'éventuelles ischémies ou infarctus. Un outil a été développé pour mettre en correspondance ces images de façon automatique et de normaliser la géométrie de ces images dans un coeur de référence, en vue d'une quanti fication objective en 3D de l'étendue d'une pathologie. Cet outil a été mis au point sur une base de données d'entraînement de 40 cas et évalué sur une base de données de routine de 250 cas avec un succès de 97 %. La seconde partie de ces travaux porte sur l'étude du mouvement du ventricule gauche : nous décrivons une classe de transformations planisphériques 4D qui permettent de décrire le mouvement du ventricule en 4D (espace + temps). Ces transformations sont continues, dé finies grâce à la donnée d'un nombre réduit de paramètres. Elles sont décrites dans une géométrie particulièrement adaptée, permettant une écriture simple de la transformation. De plus, il est possible de réaliser une décomposition du mouvement dont la description spatiale et temporelle fournit des paramètres quantitatifs en vue d'une analyse objective et, potentiellement, et d'un diagnostic indépendant de l'opérateur. La méthode a été testée sur des séquences d'images tomoscintigraphiques synchronisées à l'électro-cardiogramme (gated SPECT) et par IRM marquées (tagged MRI).

Un des objectifs des recherches actuelles en échocardiographie est la visualisation des déformations volumiques de certaines cavités du coeur à partir de séquences d'images. Dans le cadre d'une stratégie globale de restitution tri-dimensionnelle en temps réel, cette thèse propose de modéliser les évolutions spatiale et temporelle du ventricule gauche, à toutes les étapes de la chaîne de traitement : échantillonnage d'un contour initial sur une image de la séquence ; fermeture éventuelle et suivi de ce contour échantillonné sur les autres images de la séquence ; modélisation de tous les contours puis du volume du ventricule ; visualisation du ventricule reconstruit à partir des paramètres du modèle. Toutes les propositions théoriques ont été validées sur des images écho¬cardio¬graphiques acquises avec une sonde tournante prototype. L'idée de base consiste à utiliser les propriétés de l'interpolation circulaire de Shannon et du lissage orthogonal de Fourier, en exploitant les quatre périodicités du problème : double périodicité spatiale 2π pour le volume découpé en plans méridiens (coupes apicales) et parallèles (coupes parasternales), double périodicité temporelle provenant des battements cardiaques et de la rotation de la sonde tournante. Les algorithmes sont appliqués sur des contours tracés manuellement sur les images tomographiques de la séquence, mais nous proposons une méthode de suivi automatique d'un contour à partir d'un seul tracé initial. Pour les périodicités spatiales, la méthode d'interpolation-lissage est mise en oeuvre sur le développement polaire d'un contour du ventricule, autour du centre d'inertie de ses échantillons. Ceci permet, à précision égale, d'économiser les paramètres du modèle. Pour les périodicités temporelles, cette méthode est appliquée sur les paramètres restitués en attitude dans un repère lié au ventricule, par une technique qui utilise les propriétés du signal analytique. Dans le cadre d'une étude de faisabilité, les résultats obtenus indiquent que la stratégie de modélisation proposée est bien adaptée au problème.

La LVNC est une cardiomyopathie rare, caractérisée par une hypertrabéculation et de profonds replis du ventricule gauche. A ce jour, nous ne savons toujours pas si la LVNC résulte d'un défaut se produisant durant le développement cardiaque et si sa gravité dépend du stade embryonnaire auquel l'arrêt de la compaction se produit. Notre objectif a été d'étudier l'évolution pathologique de la LVNC en caractérisant les défauts fonctionnels et en identifiant les mécanismes moléculaires dans des modèles de souris présentant un développement anormal des trabécules ventriculaires. Pour établir un modèle de LVNC, nous avons généré des souris KO conditionnel pour Nkx2.5 grâce au système Flox/loxP inductible par injection de tamoxifène qui active la recombinaison Cre. Nous avons ainsi supprimé l'allèle Nkx2.5 dans l'oreillette et les cardiomyocytes dérivant des trabécules. Nous avons choisi de sipprimé Nkx2.5 au stade embryonnaire E10 quand le trabécule s'accroît, au stade E14 quand il se compacte, ou juste après la naissance quand le cœur a terminé son processus de compaction. En résumé, nous avons réussi à générer différents modèles de LVNC, dans lesquelles nous avons pu étudier cette pathologie, en supprimant le facteur de transcription Nkx2.5 dans les oreillettes et les cardiomyocytes dérivés des trabécules. Nous avons également confirmé que la sévérité de la LVNC dépend du stade de développement du trabécule auquel le défaut se produit. Peu de publications décrivent à ce jour les mécanismes responsables de l'état inflammatoire observé dans la LVNC, nos résultats sont donc prometteurs pour de futures recherches dans cette voie. / LVNC is a rare cardiomyopathy, characterized by hypertrabeculation and deep trabecular recesses in the left ventricle. It is still unclear whether LVNC results from a defect occurring during cardiac development. One hypothesis to consider is that the severity of LVNC depends on which embryonic stage the arrest of myocardial compaction occurs. Our aim was to study the pathological evolution of LVNC by characterizing functional defects and identifying molecular mechanisms in mouse models with abnormal ventricular trabeculae development. To establish a LVNC mouse model, we generated specific Nkx2.5 conditional knockout mice to delete Nkx2.5 allele in atria and trabecular derived cardiomyocytes at embryonic stages when trabeculae arise (at around E10), or start to compact (at around E14), or at neonatal stages (after birth) when the heart is almost finish compaction step. After all, we were successful in generating several LVNC mouse models by the conditional deletion of Nkx2.5 transcription factor in atria and trabecular derived cardiomyocytes. These mouse models are suitable for studying LVNC pathology. We also confirmed the hypothesis that the severity of LVNC depends on stages when disturbances in the trabecular development occur. Hypertrabeculation, cardiac conduction defects, decreased ejection fraction, and existence of fibrosis are robustly observed following deletion at E10.5/11.5 meaning that the deletion at early stage of trabecular development causes the most severe pathological phenotype of LVNC. There had been just a few publications showing inflammation in LVNC heart, which could be a very good finding for future researches.

Initiée par les travaux des lauréats du prix Nobel Krogh et Hill l’étude de l’adaptation du système cardiorespiratoire lors de la transition du repos à l’exercice représente un champ majeur en physiologie de l’exercice. En début d’effort, la consommation d’oxygène (VO2) doit rapidement s’adapter afin de minimiser le déficit en dioxygène (O2), les perturbations intracellulaires et par conséquent optimiser la performance. Pendant cette phase dite « cardiodynamique » le ventricule gauche (VG) doit rapidement augmenter l’apport en O2 aux muscles actifs. Le volume d’éjection systolique (VES) et les nombreux paramètres qui le conditionnent doivent aussi rapidement s’adapter malgré une réduction très importante de la durée de diastole. Comment le VG parvient-il à relever ce défi dans les premières minutes de l’exercice et comment ces différents paramètres interagissent ? L’objectif de ce travail de thèse est de répondre à ces questions en combinant l’utilisation des dernières avancées de l’échocardiographie en mode « Speckle Tracking » (STE), permettant d’apprécier finement la fonction myocardique régionale grâce à l’évaluation de la mécanique du VG, avec une approche originale caractérisée par des enregistrements à intervalles réguliers proches au cours de répétitions d’épreuves à charges constantes (épreuves dites « rectangulaires »). Une première partie va consister à décrire finement les cinétiques cardiaques chez le sujet jeune actif, alors qu’une deuxième partie s’attachera à évaluer l’impact de l’entraînement aérobie chez des cyclistes de très bon niveau rapportant de nombreuses années de pratique. Les résultats mettent en évidence que la fonction diastolique et ses mécanismes sous-jacents jouent un rôle clé dans l’adaptation du VES à l’exercice. En permettant l’augmentation de la vitesse de remplissage, la pression de remplissage et la relaxation favorisent l’adaptation du VES dans la première minute. L’adaptation de la vitesse de détorsion jusqu’à 120s prolonge l’adaptation de la vitesse de remplissage et permet le maintien du VES au-delà de la première minute. Par ailleurs, nos résultats indiquent que l’entraînement aérobie induit une adaptation du VES plus importante grâce à une amélioration de la vitesse et du débit de remplissage du VG. Ces améliorations sont le résultat d’une adaptation plus rapide et plus importante de la relaxation à la base et d’une adaptation plus importante de la vitesse de détorsion. Ce travail de thèse basé sur l’étude de la mécanique cardiaque à l’exercice d’intensité modérée a permis de montrer le rôle clé de la diastole, et plus particulièrement de la détorsion du VG, dans l’adaptation rapide du VES ainsi que son amélioration chez le sportif aérobie. En perspective, il serait intéressant d’étudier les cinétiques cardiaques à des intensités d’exercice supérieures ou dans des populations qui présentent des intolérances à l'effort. / Initiated by the pioneering works of Nobel laureates Krogh and Hill, the study of cardiorespiratory system adaptation from rest to dynamic exercise represents a major field in exercise physiology. Oxygen uptake (VO2) has to abruptly increase in order to optimize exercise performance and tolerance by minimizing oxygen deficit and intracellular perturbations. During this “cardiodynamic” phase the LV has to abruptly increase oxygen delivery to mitochondria of active muscles. The stroke volume (SV) and its underlying mechanisms have to rapidly increase despite an important reduction of LV diastolic time. How do LV mechanics address this challenge at the onset of exercise and how do these different factors interact? Therefore, the aim of the present thesis is to answer to these questions by combining the use of latest advances in speckle tracking echocardiography (STE), which allow accurate assessment of regional myocardial function by the evaluation of LV mechanics, with an original approach based on the repetition of five similar constant work-load exercises, each of them being used to record different parameters. The first part give an accurate description of LV kinetics in young healthy active males whereas the second part focus on the evaluation of endurance training effect in well-trained cyclists. Our result highlight the key role of diastolic function and its underlying mechanisms in SV adaptation to exercise. In the first 60s, LV filling pressure and relaxation promote increase of LV filling velocity and hence SV adaptation. Beyond the first 60s, peak untwisting rate continue to increase until 120s allowing for a further increase of LV filling velocity involving SV maintenance. Furthermore, our results indicate that endurance training involve more important adaptation of SV by the improvement of LV filling velocity and filling rate. These improvement are the result of faster and higher adaptation of relaxation at the base and untwisting rate. This thesis based on the assessment of cardiac mechanic at moderate intensity exercise show the key role of diastole and more specifically LV untwist in the fast adaptation of SV and its improvement with endurance training. It would be interesting to study cardiac kinetics in heavy exercise and in pathological population presenting exercise intolerance.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la désynchronisation pariétale en ciné-IRM conventionnelle. La première partie de notre travail a consisté à quantifier les mouvements de la paroi du ventricule gauche du coeur directement à partir de séquences de ciné-IRM standards, de type SSFP avec une synchronisation rétrospective, utilisées pour l'étude de la fonction cardiaque. Les méthodes développées pour mesurer les déplacements dans les images sont basées sur des techniques fréquentielles de flux optique. Ces techniques semblent particulièrement adaptées aux particularités des IRM. Nous montrons en effet leur robustesse en présence de bruit ricien et de variations d'intensité des pixels au cours du temps, variations généralement provoquées par les mouvements du coeur à travers le plan, notamment en coupe petit axe. La seconde partie de notre travail a porté sur l'évaluation de la désynchronisation en ciné-IRM en coupe petit axe. Des courbes d'évolution des déplacements et des vitesses de la paroi au cours du temps ont été obtenues par un suivi de points d'intérêt localisés sur les différents segments du ventricule gauche proches de l'endocarde. Pour calculer les délais entre ces courbes, nous nous sommes appuyés sur les études effectuées en échocardiographie et avons proposé différents paramètres de mesure de la désynchronisation pour l'IRM. Ce travail a fait l'objet d'une étude clinique préliminaire comprenant des coeurs considérés comme normaux suite à l'examen clinique et de coeurs de patients à QRS larges et fins ne présentant pas de cardiopathie ischémique. Les mesures de désynchronisation en IRM cardiaque ont été comparées aux mesures pratiquées en échocardiographie. Les premiers résultats indiquent une corrélation entre les mesures d'échographie et d'IRM. La troisième partie de notre travail a consisté à étudier les mouvements du coeur directement à partir des images brutes des antennes en IRM multicanaux. Les algorithmes de flux optique développés et testés pour ce type d'images ont montré qu'il était possible d'estimer les mouvements myocardiques. Les premiers résultats semblent encourageants. Les résultats de l'étude préliminaire de l'asynchronisme intraventriculaire gauche en IRM sont prometteurs. La ciné-IRM cardiaque pourrait être une alternative à l'échocardiographie notamment pour les patients faiblement échogènes. La validation de cette technique de quantification de l'asynchronisme en IRM est un enjeu important. Une étude plus approfondie est en cours, notamment pour prédire la réponse à la CRT de patients sans cardiopathie ischémique présentant une désynchronisation mécanique à partir des facteurs de mesures en IRM et en échographie.

La dysfonction ventriculaire gauche reste sous-diagnostiquée en pratique clinique actuelle car les paramètres conventionnels d’échographie ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter des modifications fines de la fonction cardiaque. L’introduction récente de l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle tracking echocardiography) a permis par ses capacités descriptives de la mécanique cardiaque, de revisiter la contraction cardiaque et, de ce fait, de proposer une nouvelle approche échographique de l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche.<p><p>A travers trois études, nous avons montré que l’analyse des indices de déformation permet d’objectiver des modifications de fonction ventriculaire gauche indétectables en échocardiographie conventionnelle dans des situations complexes à fraction d’éjection conservée, en dépit de l’augmentation modérée de la fréquence cardiaque qui leur est associée. Les situations que nous avons étudiées sont les suivantes :l’adaptation physiologique à l’hypoxie au niveau de la mer et en altitude, et les situations pathologiques que sont le syndrome de mal d’altitude chronique, et la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich.<p><p>L’intégration de nos résultats et des informations disponibles dans la littérature permet de suggérer que l’utilisation de toutes les ressources offertes par l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques permet d’améliorer l’évaluation de la fonction cardiaque au-delà de la fraction d’éjection, en offrant une meilleure identification de situations pathologiques mais également une meilleure compréhension de situations physiologiques et pathologiques. <p><p>L’utilisation généralisée des indices de déformation pour l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche en pratique clinique connaît néanmoins d’importantes limitations que nous abordons dans la discussion de ce travail. Au terme d’investigations complémentaires et de standardisation de la technique, l’incorporation d’un algorithme d’évaluation échographique de la fonction cardiaque à FEVG conservée combinant les paramètres échographiques conventionnels et les indices de déformation pourra être évalué de façon prospective pour sa translation en pratique clinique, avec pour finalité la proposition d’une définition mieux adaptée de l’insuffisance cardiaque à FEVG conservée.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies cardiovasculaires, qui restent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, sont le résultat d’altérations interdépendantes de la structure et de la fonction cardiaque couplées aux effets aggravants des maladies métaboliques, du vieillissement et du mode de vie. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse est de proposer et de valider de nouveaux biomarqueurs quantitatifs en imagerie cardiaque, robustes et rapides, pour l’étude de la fonction et de la structure myocardiques ainsi que de leurs liens. Un premier travail a été consacré au développement d’une méthode d’évaluation de la fonction cardiaque, plus précisément de la cinétique de déformation du myocarde sur toutes les cavités cardiaques à partir d’images standards d’IRM ciné. La méthode développée s’est montrée reproductible avec une capacité diagnostique supérieure aux indices cliniques conventionnels. Elle était aussi capable de détecter des altérations cardiaques infra-cliniques liées à l’âge. Le second travail présenté est le développement d’une méthode de quantification de la graisse atriale, à partir d’images de scanner tomodensitométrique, suivi de son évaluation sur une cohorte de sujets sains et de sujets atteints de fibrillation atriale. Finalement, l’interaction entre les paramètres myocardiques structurels et fonctionnels a été étudiée au travers de la première validation chez l’homme de la littérature IRM de la fonction de déformation cardiaque, évaluée avec notre méthode, face à la quantification histologique du substrat tissulaire « graisse-fibrose ». / Cardiovascular diseases, which are still one of the leading causes of death worldwide, are the result of interdependent alterations of the heart structure and function coupled with the aggravating effects of metabolic diseases, aging and lifestyle. In this context, the goal of my thesis is to design and validate new, robust and fast cardiac imaging quantitative biomarkers to characterize myocardial function and structure as well as their relationships. A first work was focused on the development of a method to evaluate cardiac function, specifically myocardial deformation kinetics on all cardiac chambers from standard cine MRI images. The designed method was reproducible and its diagnostic ability was superior to conventional clinical indices. It was also able to detect subclinical age-related heart alterations. The aims of the second study were to develop a method for atrial fat quantification, based on CT images, and to evaluate it on a cohort of healthy subjects and patients with atrial fibrillation. Finally, the interaction between structural and functional myocardial indices was studied through the first in vivo validation in the MRI literature of cardiac deformation function, evaluated using our method, against histological quantification of the “fibro-fatty” tissue substrate.

Objectif : L'hypertension est associée à une hyperplasie cardiovasculaire, un taux de renouvellement cellulaire accéléré et une diminution de la longueur des télomères. Nous avons postulé que le renversement de l’hyperplasie par apoptose sélective observé avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (iSRA) chez le rat spontanément hypertendu (SHR) est associé à une modulation de la longueur des télomères cardiovasculaires. Méthodes : La mesure relative du poids du ventricule gauche (VG) et son contenu en ADN ont été mesurés. Dans l’aorte, l’hypertrophie a été mesurée histologiquement et l’hyperplasie par décompte des cellules de muscle lisse (CML). La longueur des télomères (TRF) a été mesurée par immunobuvardage de type Southern. Ces mesures ont été effectuées chez des rats SHR traités avec un placebo, un iSRA (énalapril ou losartan) ou l'hydralazine pendant 21 jours, ainsi que chez les rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY). Résultats : Les iSRA ont partiellement normalisé le contenu en ADN dans le VG et complètement normalisé le décompte cellulaire des CML dans l’aorte. Comparativement aux rats WKY, les SHR placebo ont montré un plus haut pourcentage de TRF courts dans le ventricule gauche (50,2% vs 64,6%; p<0,05) ainsi qu’une longueur moyenne des TRF plus courte (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Ces différences ont été abolies par l'énalapril et le losartan mais pas par l'hydralazine. Dans l’aorte, les résultats préliminaires n’ont pas révélé de différence significative. Ils suggèrent que les rats SHR-placebo ont des télomères plus longs que les rats WKY et que les inhibiteurs du SRA tendent à normaliser cette différence. Conclusion : Les iSRA ont normalisé la longueur des télomères dans le VG. Nous spéculons que les iSRA agissent comme agents sénolytiques et éliminent préférentiellement les fibroblastes cardiaques avec télomères courts. Dans l’aorte, d’autres études sont requises afin de confirmer une possible régulation différentielle spécifique à ce tissu. / Objective: Hypertension is associated with cardiovascular hyperplasia, an increased cell turnover and a decrease in telomere length. We postulated that the reversal of hyperplasia by selective apoptosis observed with renin-angiotensin inhibitors (RASi) in the spontaneously hypertensive rat (SHR) is associated with a modulation of cardiovascular telomere length. Methods: Relative weight of the left ventricle (LV) and its DNA content were measured. In the aorta, hypertrophy was measured histologically and hyperplasia was measured through smooth muscle cell (SMC) count. Telomere restriction fragment (TRF) length was measured using Southern blot. Those measures were taken on SHR treated with either a placebo, a RAS inhibitor (enalapril or losartan) or hydralazine for 21 days, as well as on Wistar-Kyoto (WKY) normotensive rats. Results: RAS inhibitors partially normalized DNA content in the LV and completely normalized the SMC count in the aorta. Comparatively to the WKY rats, SHR-placebo displayed a higher percentage of short TRF in the LV (50,2% vs 64,6%; p<0,05) as well as a shorter mean TRF length (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Those differences were eliminated by enalapril and losartan, but not with hydralazine. In the aorta, preliminary results did not yield to significant differences. They suggest that SHR-placebo have longer telomeres than WKY rats and that RAS inhibitors tend to normalize this difference. Conclusion: RAS inhibitors normalized telomere length in the LV. We speculate that RAS inhibitors act as senolytic agents and preferentially eliminate cardiac fibroblasts with short telomeres. In the aorta, more studies are required to confirm the possible differential regulation specific to this tissue.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Une analyse de liaison a précédemment été effectuée chez les mâles du croisement F2 entre deux souches de rats normotendus présentant une différence quantitative pour la masse cardiaque (WKY et WKHA). Celle-ci a permis d'établir que le chromosome 5 (incluant le gène du précurseur de l'ANF (Nppa)) contient un locus lié à la masse cardiaque et à la concentration ventriculaire en ANF (ANFv). L'utilisation de marqueurs M13 pour la production de génotypes permet l'obtention de résultats plus lisibles et l'automatisation du processus. Ceci a facilité la production des lignées congéniques WKHA contenant le locus du chromosome 5 en provenance des WKY (et inversement), générées pour renforcer les résultats précédemment obtenus. Chez les mâles des lignées WKY.WKHA-(D5Rat73- D5Mgh16) et WKHA.WKY-(D5RaM5-D5f?af245J, le fragment D5Rat45-D5Rat245 était lié à la masse cardiaque (selon la mesure du ratio largeur/longueur des cardiomyocytes isolés) et à l'ANFv. Cependant, chez les femelles de ces lignées, il a été prouvé que la provenance parentale du fragment d'intérêt déterminait la valeur de l'ANFv seulement. Ces résultats appuient ceux de l'analyse de liaison effectuée chez les femelles (F2 WKY/WKHA) ayant permis de déterminer que le locus du gène Nppa n'est pas lié à la masse cardiaque bien qu'il soit lié à l'ANFv. De plus, les mesures des ratio de largeur/longueur des cardiomyocytes isolés ont montré que les cellules isolées à partir des femelles WKHA étaient plus longues que celles des WKY mais, contrairement à ce qui est observé chez les mâles, pas plus larges.