Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-04-07T19:27:12Z No. of bitstreams: 1 Angélica Aparecida da Costa Güllich.pdf: 3084948 bytes, checksum: 3e4d3b199963a8eda9ad3b1ace95db59 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-07T19:27:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Angélica Aparecida da Costa Güllich.pdf: 3084948 bytes, checksum: 3e4d3b199963a8eda9ad3b1ace95db59 (MD5) Previous issue date: 2014-01-22 / A clozapina é um antipsicótico de segunda geração, da família da dibenzodiazepina sendo o tratamento de primeira escolha na esquizofrenia refratária, devido ao seu efeito marcante sobre os sintomas positivos e negativos da doença. No entanto, seus efeitos adversos graves limitam o uso na terapia clínica, como agranulocitose, cardiotoxicidade e hepatotoxicidade. Em virtude dessas complicações torna-se necessário uma forma farmacêutica capaz de vetorizar o fármaco para seu local de ação, reduzindo efeitos indesejáveis e minimizando o estresse oxidativo, fazendo dos nanossistemas uma ferramenta promissora para este fim. O objetivo desse trabalho foi verificar o efeito do tratamento com nanossistemas contendo clozapina sobre parâmetros de estresse oxidativo em ratos Wistar. O estudo foi constituído de oito grupos de ratos machos Wistar (n = 6), os animais receberam os seguintes tratamentos: solução salina (NaCl 0,9% 1,0 mL/Kg i.p.), clozapina livre (25 mg/Kg i.p.), nanocápsulas brancas sem revestimento (1,0 mL/Kg i.p.), nanocápsulas contendo clozapina sem revestimento (25 mg/Kg i.p.), nanocápsulas brancas revestidas com quitosana ou polietilenoglicol (1,0 mL/Kg i.p.), nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana ou polietilenoglicol (25 mg/Kg i.p.). Os animais receberam as formulações uma vez ao dia durante sete dias consecutivos, sendo eutanasiados no oitavo dia. Foram coletados sangue total e os órgãos coração, fígado e rim para análises posteriores. A terapia com nanossistemas contendo clozapina foi eficaz em manter os níveis hematológicos dentro da normalidade. A quantificação dos marcadores enzimáticos para funções cardíaca, hepática e renal demonstrou níveis séricos significativamente diminuídos (p < 0,05) quando comparado ao grupo clozapina livre, ficando mais evidente a melhora clínica no grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana nos marcadores cardíacos e hepáticos. A análise histopatológica dos órgãos mostrou que os diferentes nanossistemas contendo clozapina foram capazes de reduzir danos teciduais. A atividade das enzimas antioxidantes catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase apresentou-se significativamente elevada nos grupos com diferentes nanossistemas, assim como a atividade da glutationa reduzida, sendo do grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana os melhores resultados. Quanto ao dano oxidativo em lipídios de membrana, proteínas plasmáticas e no material genético, a clozapina livre induziu o dano enquanto que os diferentes nanossistemas contendo clozapina foram capazes que reduzi-lo, sendo mais evidente no grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com polietilenoglicol. Logo, os achados demonstram que diferentes revestimentos podem atuar de maneira diversificada e específica para cada órgão ou tecido pelo qual possuem maior afinidade. A nanoencapsulação da clozapina é uma ferramenta terapêutica promissora, capaz de atenuar os efeitos nocivos do fármaco, minimizando o estresse oxidativo, tornando-a um fármaco mais seguro aos pacientes. / Clozapine is a second-generation antipsychotic, of family dibenzodiazepine being treatment of first choice in refractory schizophrenia, owing outstanding effect about positive and negative symptoms disease. However, severe adverse effects limit their use in clinical therapy, such as agranulocytosis, hepatotoxicity and cardiotoxicity. In view these complications became necessary a pharmaceutical form able to vectorize the drug its site of action, reducing side effects and minimizing oxidative stress, making the nanosystems a promising tool for this purpose. The aim this study was to investigate the effect of treatment with nanosystems containing clozapine on oxidative stress parameters in Wistar rats. The study consisted of eight groups of male Wistar rats (n = 6) animals received the following treatments: saline solution (NaCl 0.9% 1.0 mL/Kg i.p.), free clozapine (25 mg/Kg i.p.), blank uncoated nanocápsulas (1.0 mL/Kg i.p.), clozapine-loaded uncoated nanocapsules (25 mg/Kg i.p.), blank chitosan-coated or polyethyleneglycol-coated nanocápsulas (1.0 mL/Kg i.p.), clozapine-loaded chitosan-coated or polyethyleneglycol-coated nanocapsules (25 mg/Kg i.p.). The animals received the formulation once a day for seven consecutive days and euthanized in the eighth day. It was collected global blood and organs heart, liver and kidney for further analysis. The nanosystems containing clozapine therapy was effective in maintaining blood levels within the normal range. Quantification of biochemical markers for cardiac, hepatic and renal function showed serum levels significantly decreased (p < 0.05) when compared free clozapine group, becoming more evident clinical improvement in the clozapine-loaded chitosan-coated nanocapsules group in the markers cardiac and hepatic. The histopathological analysis of the organs showed that the different nanosystems containing clozapine were able to reduce tissue damage. The activity of antioxidant enzymes catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase were significantly higher in the groups with different nanosystems, such as the activity of reduced glutathione, being the clozapine-loaded chitosan-coated nanocapsules group the best results. How to oxidative damage in membrane lipids, plasma proteins and genetic material, the free clozapine induced damage while different nanosystems containing clozapine were able to reduce, being more evident in the clozapine-loaded polyethyleneglycol-coated nanocapsules. Thus, our findings suggest that different coatings can act in diverse and specific way for each organ or tissue through which possess higher affinity. The nanoencapsulation of clozapine is a promising therapeutic tool, able of mitigating the harmful effects of drug, minimizing oxidative stress, making a safer drug to patients.