La présence de douleur ressentie au niveau des hanches est une problématique musculosquelettique fréquemment rencontrée chez les individus de 45 ans et plus. Très souvent, ces douleurs sont associées à l'arthrose, spécifiquement la coxarthrose chez les femmes. La coxarthrose est une maladie dégénérative chronique de l'articulation de la hanche qui représente l'une des causes la plus fréquente de douleur et d'incapacité fonctionnelle chez les individus âgés. La prévalence de cette dégénérescence articulaire peut atteindre 8,3% chez l'homme et 11,1% chez la femme en Amérique du Nord. Toutefois, peu d'études ont été réalisées permettant de tracer un profil de mesures physiques et fonctionnelles chez les femmes vieillissantes atteintes d'arthrose à la hanche exclusivement. L'objectif de cette étude est donc de dresser un portrait global à partir de ces mesures chez les femmes âgées de 45 à 64 ans présentant des douleurs aux hanches. À partir d'une étude transversale diagnostique, 21 femmes âgées entre 45 et 64 ans ont réalisé différents tests physiques (lever de chaise, marche d'escalier) et fonctionnels (équilibre, TUG, 6MWD) ainsi qu'un questionnaire sur la douleur (Lequesne). Les femmes ont été classée en deux groupes expérimentaux pour des comparaisons descriptives et analytiques : 1) femmes avec un indice de douleur ≥ 10 selon l'indice algofonctionnel de Lequesne; et 2) femmes avec un indice de douleur ≤ 9 (groupe contrôle). Les deux groupes ont été comparés par des tests indépendants en fonction des analyses de corrélations entre les mesures employées. Les résultats de cette étude ont révélé que les femmes qui rapportaient présenter des douleurs aux hanches importantes avaient davantage de difficulté à exécuter les tâches fonctionnelles telles la montée d'escalier (p = 0.001), la vitesse de marche (p = 0,003) et, dans une moindre mesure, l'équilibre (p = 0,03 à 0,68). En conclusion, les douleurs aux hanches ont impliqué une certaine limitation physique et fonctionnelle chez les femmes évaluées.

Parmi les théories évolutives du vieillissement, la théorie du soma-jetable (SJ) de Thomas B.L. Kirkwood (1977) et Robin Holliday (Kirkwood et Holliday 1979) propose l'hypothèse d'un compromis optimal de l'allocation énergétique entre les différentes fonctions de l'organisme, conformément à la signature adaptative pour la survie de l'espèce. Le compromis est celui d'un maintien des processus reproductifs au détriment de la régénérescence des cellules somatiques. Cela occasionne au niveau moléculaire une perte de fidélité de la réplication des cellules, d'où s'ensuit une accumulation des dommages dont l'explication requiert la considération de plusieurs mécanismes. Dans cette perspective, le vieillissement est conçu comme un produit dérivé de l'évolution des organismes multicellulaires et non comme un trait adaptatif. Parallèlement, les recherches en sciences de la nutrition ont permis d'observer que les effets métaboliques obtenus par la restriction calorique (RC) sont des facteurs conséquents sur le ralentissement des mécanismes promoteurs des dommages et des effets du vieillissement. Ce mémoire a pour objectif d'examiner les implications épistémologiques de la conciliation des hypothèses de la restriction calorique et des régimes diététiques avec les théories du vieillissement. Un examen détaillé s'appuyant sur la construction d'un modèle d'histoire de vie d'une espèce permettra de comprendre comment il est possible d'intégrer l'hypothèse de la restriction calorique au sein de la théorie du soma-jetable (Shanley et Kirkwood, 2000). Cependant, nous soulignerons les limites épistémiques du modèle d'histoire de vie basé sur l'allocation énergétique à partir d'observations en laboratoire, considérant la complexité du vieillissement d'un point de vue phylogénétique et de l'alimentation de l'organisme en milieu naturel. L'analyse de l'intégration des modèles explicatifs des effets nutritionnels sur la longévité dans une théorie évolutive nous permet de mettre en lumière l'importance d'articuler les explications en biologie fonctionnelle et évolutive, de même qu'un pluralisme intégratif pour l'intelligibilité du phénomène du vieillissement. / Among the evolutionary theories of aging, the Disposable Soma Theory (DST) of Thomas BL Kirkwood (1977) and Robin Holliday (Kirkwood and Holliday 1979) proposes the hypothesis of an optimal trade-off of the energy allocation between the different functions of the organism, in accordance with the adaptive signature for the survival of the species. The trade-off is that of maintaining reproductive processes to the detriment of the regeneration of somatic cells. At the molecular level, this causes a loss of fidelity in cell replication, resulting in an accumulation of damage, the explanation of which requires the consideration of several mechanisms. In this perspective, aging is conceived as a by-product of the evolution of multicellular organisms and not as an adaptive trait. At the same time, research in nutritional sciences has made it possible to observe that the metabolic effects obtained by caloric restriction (CR) are significant factors in slowing down the mechanisms of aging. This thesis aims to examine the epistemological implications of hypotheses considering caloric restriction and dietary regimes in theories of aging. A detailed examination based on the construction of a life history model of a species will make it possible to understand how we can integrate the caloric restriction hypothesis within the disposable soma theory (Shanley and Kirkwood, 2000). However, we will underline the epistemic limits of the life history model based on energy allocation from laboratory observations, considering the double complexity of aging from a phylogenetic point of view and the feeding of the organism in wild environment. The analysis of the integration of explanatory models of nutritional effects on longevity in an evolutionary theory allows us to highlight the importance of articulating explanations in functional and evolutionary biology, as well as an integrative pluralism for the intelligibility of the phenomenon of aging.

Titre de l'écran-titre (visionné le 7 août 2023) / L'objet de cette thèse est l'étude de différents modèles mathématiques décrivant le vieillissement du cerveau et l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Je porte un regard critique sur les différents modèles publiés et j'en développe un nouveau qui corrige les lacunes des modèles existant. Il n'existe pour l'instant aucun traitement efficace pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De plus, étant donné le vieillissement de la population et la perte d'autonomie des personnes atteintes, les coûts humains et sociaux de cette maladie sont dramatiques et ne cessent d'augmenter. Les causes et les mécanismes biologiques impliqués dans le développement de cette maladie sont nombreux et semblent interagir de manière non linéaire. Les recherches se concentrant sur une cause ou un facteur unique n'ont pas donné les résultats escomptés. Pour ces raisons, les modèles mathématiques peuvent nous aider à comprendre l'impact des différents facteurs impliqués et de tester in silico l'impact de différentes stratégies thérapeutiques. Dans un premier temps, j'ai effectué une revue systématique des différents articles publiés contenant des modèles mathématiques décrivant le développement de la maladie d'Alzheimer, ce qui constitue le chapitre 1 de cette thèse. Les modèles utilisent pour la plupart des systèmes d'équations différentielles ordinaires(EDOs) et/ou des systèmes d'équations aux dérivées partielles (EDPs). Dans le chapitre 2, je présente les outils mathématiques nécessaires pour résoudre ces modèles. Il existe de nombreuses recettes numériques pour résoudre des systèmes d'EDOs ou d'EDPs. Étant donné les différentes échelles de temps impliquées dans la développement de la maladie d'Azheimer, le système résultant d'ÉDOs peut être délicat à résoudre numériquement. Je discute des méthodes adaptées à la résolution de notre problème. Au chapitre 3, je donne une introduction à l'analyse de sensibilité. L'analyse de sensibilité est importante pour plusieurs raisons que ce soit pour quantifier l'incertitude ou pour l'identification de paramètres critiques. Du point de de vue mathématique, il existe plusieurs outils pour calculer les sensibilités et le choix de la méthode dépend du contexte. Dans ce chapitre, je discute de l'importance d'effectuer des analyses de sensibilité et je présente les méthodes les plus appropriées pour notre cas. Au chapitre 4, je présente en détail le modèle développé par Hao et Friedman. Ce modèle comporte un système de 18 EDOs. Je discute des forces et des faiblesses de ce modèle et en particulier des facteurs qui rendent les résultats impossibles à reproduire. Je développe finalement une version améliorée de ce modèle avec une description plus réaliste des différents facteurs impliqués dans le développement de la maladie d'Alzheimer. / The main objective of this thesis is to study different mathematical models describing brain aging and the progression of Alzheimer's disease (AD). I critically review different published papers with mathematical models of AD and I develop a new one improving upon existing works. There exists no efficient treatment to help patients suffering from AD. Given the worldwide population aging and the loss of autonomy caused by AD, the human and social economical costs of AD are staggering and keep increasing. The causes and mechanisms involved in the development of AD are numerous and seem to interact in a nonlinear fashion. Research focusing on a single factor has not yielded the expected results. Given all this, mathematical modeling can be a useful tool to help us understand how the different elements of interest interact with each other and play a role in AD progression. Mathematical models can also be used to test in silico different potential therapeutic strategies. I first performed a scoping review of different published papers describing mathematical models of AD on set and progression. This corresponds to chapter 1 of this thesis. For the most part, mathematical models use either systems of ordinary differential equations (ODEs) or systems of partial differential equations (PDEs). In chapter 2, I present and discuss the different mathematical tools needed to solve these models. There exist numerous numerical recipes to solve systems of ODEs or PDEs. Given the different temporal scales implied in AD, the resulting ODE system can be delicate to handle numerically. I discuss numerical methods which are well-suited to the resolution of our particular problem. In chapter 3, I give an introduction to sensitivity analysis and present different methods with which one can assess which parameters or factors have a significant impact on the prediction of the models. Sensitivity analysis is important for many reasons, be it to quantify uncertainty or to identify critical parameters. From a mathematical point of view, several tools exist to compute sensitivities and the choice of a particular technique depends on the context and objectives. I discuss the importance of sensitivity analysis and present different algorithms with which one can perform this analysis. I discuss which methods are the most appropriate for our specific problem. In chapter 4, I present in detail the model developed by Hao and Friedman. This model has 18 ODEs. I discuss the strengths and weaknesses of this model and in particular the reasons making the results of Hao and Friedman impossible to reproduce. Finally, I develop an improved version of this model with a more realistic description of the different factors involved in the onset and progression of AD.

L'analyse par réseau de co-expression de gènes est un outil entré il y a 15 ans dans l'ensemble des outils disponibles pour l'analyse transcriptomique. En étudiant la variation de synchronisation de l'expression des gènes, cet outil permet de révéler de nouveaux gènes impliqués dans des maladies ou phénotypes dont l'expression seule n'est pas significativement différente. Il est également capable de détecter des groupes de gènes, ou modules, interagissant préférentiellement et sur lesquels il est possible d'effectuer une exploration étendue. Il est ainsi possible d'utiliser des méthodes avec injection de connaissance préalable comme l'enrichissement de gènes ou l'association phénotypique, ou des méthodes guidées par les données comme l'analyse topologique ou la co-expression différentielle. Pourtant, ce type d'analyse reste sous exploitée actuellement par rapport à son potentiel, et notamment dans certaines maladies ou phénotypes où l'altération est une désorganisation du système comme le vieillissement. Afin de faciliter à tout chercheur l'emploi de cette méthode, un progiciel R disponible sur Bioconductor et nommé GWENA a été développé. Organisé comme un pipeline d'analyse simplifié et allant de la construction du réseau jusqu'à l'aide à l'interprétation des modules entre différentes conditions, c'est également le seul pipeline actuel à intégrer la co-expression différentielle. Pour assister l'utilisateur, il comprend de nombreux avertissements sur l'intégrité des données rentrées et sur la plausibilité des résultats. Afin d'éviter de devoir recourir à d'autres logiciels, il contient également un système de visualisation des réseaux. Enfin, GWENA est un outil dont l'architecture modulaire lui permettra d'évoluer avec le temps. L'efficacité de GWENA a été démontrée dans une première étude du vieillissement du muscle squelettique humain où un sous ensemble de gènes a été priorisé pour l'étude de la sarcopénie. Il a également permis de préciser une topologie du réseau spécifique du vieillissement et observée auparavant : la perte de connectivité du réseau, ou déconnexion. En effet, parallèlement à la déconnexion, il a été constaté grâce à GWENA une reconnexion locale située au niveau des gènes pivots. Pour étudier cette topologie à large échelle, l'analyse a été répétée sur un ensemble élargi de tissus humains. Par un recoupement des modules différentiellement exprimés, des phénomènes communs du vieillissement entre tissus sont apparus ainsi que des phénomènes spécifiques à certains tissus. L'analyse topologique, notamment de la déconnexion, des gènes inclus dans ces recoupements pour deux exemples, un phénomène commun et un phénomène spécifique, a à son tour permis la priorisation de gènes encore mal étudiés ou inconnus dans ces phénomènes. En finalité, les travaux présentés au cours de cette thèse auront amené à la création d'un outil utile à la communauté de biologistes comme bio-informaticiens pour faciliter l'accès à une analyse à a haut potentiel dans l'analyse du vieillissement et toute autre condition, notamment celles axées sur la dérégulation de l'expression systémique. / Gene co-expression network analysis is a tool that entered the transcriptomics analysis toolbox 15 years ago. By studying the variation in the synchronization of gene expression, this tool can reveal new genes involved in diseases or phenotypes whose expression alone is not significantly different. It is also able to detect groups of genes, or modules, that interact preferentially and on which it is possible to carry out an extended exploration. It is therefore possible to use knowledge-driven methods such as gene enrichment or phenotypic association, or data-driven methods such as topological analysis or differential co-expression. Nevertheless, this type of analysis is currently under-exploited compared to its potential, especially in certain diseases or phenotypes where the alteration is a disorganization of the system such as aging. In order to facilitate the use of this method by any researcher, an R software package available on Bioconductor and named GWENA has been developed. Organized as a simplified analysis pipeline from the construction of the network to the interpretation of the modules between different conditions, it is also the only current pipeline to integrate the differential co-expression. To assist the user, it includes numerous warnings about the integrity of the data entered and the plausibility of the results. In order to avoid having to use other software, it also contains a network visualization system. Finally, GWENA is a tool whose modular architecture allows it to evolve overtime. The effectiveness of GWENA has been demonstrated in a first study of human skeletal muscle aging, where a subset of genes was prioritized for the study of sarcopenia. It also allowed to clarify a network topology specific to aging and previously observed: the loss of network connectivity, or disconnection. Indeed, in parallel to the disconnection, a local reconnection located at the level of hub genes was observed thanks to GWENA. To study this topology on a large scale, the analysis was repeated on an extended set of human tissues. By cross-referencing differentially expressed modules, common aging phenomena between tissues were identified as well as tissue-specific phenomena. Topological analysis, including disconnection, of the genes included in these overlaps for two examples, a common and a specific phenomenon, in turn allowed the prioritization of genes still poorly studied or unknown in these phenomena. Overall, the work presented in this thesis will have led to the creation of a useful tool for the community of biologists as bioinformaticians to facilitate access to a high-potential analysis in the analysis of aging and any other condition, especially those focused on the deregulation of systemic expression.

Des études observationnelles ont suggéré que l'utilisation de benzodiazépines pourrait augmenter le risque de démence ou de déclin cognitif. Le présent travail vise à évaluer l'association entre l'exposition aux benzodiazépines et l'incidence de démence, de maladie d'Alzheimer et d'atteintes cognitives sans démence, à partir des données des trois phases de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats révèlent que l'exposition aux benzodiazépines est associée à un risque significativement élevé d'altérations cognitives mais ne suggèrent pas d'association avec le risque de démence. Les mécanismes par lesquels les benzodiazépines pourraient induire un déclin cognitif devraient être explorés plus profondément. / Several observational studies suggested that the use of benzodiazepines could increase the risk of dementia or cognitive decline. The present work aims to evaluate the association between exposure to benzodiazepines and the incidence of dementia, Alzheimer's disease and cognitive impairment ‒ not dementia using data from the three phases of the Canadian Study of Health and Aging. Results showed that the exposure to benzodiazepines is significantly associated with a higher risk of cognitive impairment but did not suggest any association with the risk of dementia. The mechanisms by which benzodiazepines possibly induce cognitive decline should be explored further.

Le vieillissement est un processus complexe accompagné par une capacité diminuée des cellules à tolérer et répondre aux formes différentes de stress causant des dommages comme l'agrégation de protéine dans les différentes composantes de la cellule. Les chaperons sont des joueurs probablement importants dans le processus de vieillissement en prévenant la dénaturation et l'agrégation des protéines. Chez Drosophila melanogaster, une petite protéine de choc thermique, Hsp22, localisée dans la matrice mitochondriale montre une expression elevée pendant le vieillissement. Sa surexpression chez la mouche augmente la durée moyenne de vie ainsi que la résistance au stress. Bien que Hsp22 montre une activité de chaperon dans des essais in vitro, les mécanismes par lesquels Hsp22 permet d’accroitre la durée de vie in vivo sont toujours inconnus. Une analyse transcriptionelle de tout le génome par microarrays et une analyse comparative du protéome mitochondrial par MALDI-TOF a été entreprise pour dévoiler les différences d’expression entre les mouches surexprimant Hsp22 et les contrôles appropriés. La surexpression générale de Hsp22 en utilisant le système GAL4/UAS dans Drosophila résulte en une augmentation de ~ 30% dans la durée de vie moyenne. L'analyse du transcriptome suggère que Hsp22 joue un rôle dans la détermination de durée de vie en changeant le processus général de vieillissement normal. Effectivement, les mouches surexprimant Hsp22 affichent une surexpression de gènes dont l’expression baisse normalement durant le vieillissement. Les gènes sont impliqués dans la production d'énergie, la biosynthèse des protéines, le taux de renouvellement des protéines et le métabolisme lipidique. L'analyse du protéome mitochondrial soutient aussi un rôle de Hsp22 sur la détermination de la durée de vie en maintenant la fonction mitochondriale et en favorisant la protéolyse. Les présentes données suggèrent l'importance de la maintenance de l’homéostasie protéique durant le vieillissement et discutent des mécanismes potentiels d’extension de la longévitié chez les mouches surexprimant Hsp22. / Aging is a complex process accompanied by a decreased capacity of cells to tolerate and respond to various forms of stresses leading to damages such as protein aggregation in various components of the cell. Chaperones are thus likely important players in the aging process by preventing protein denaturation and aggregation. In Drosophila melanogaster, a small heat shock protein Hsp22 localized in the mitochondrial matrix is preferentially up-regulated during aging. Its over-expression results in an extension of lifespan and an increased resistance to stress. Although Hsp22 has been shown to have a chaperone-like activity in vitro, the mechanisms by which it extends lifespan in vivo are still unknown. Genome-wide transcriptional analysis by microarray and comparative mitochondrial proteomic analysis by MALDI-TOF mass analysis have been performed to unveil differences in long-lived Hsp22 over-expressing flies and normal-lived control flies. Ubiquitous over-expression of Hsp22 using the GAL4/UAS system in Drosophila resulted in a ~ 30% increase in mean lifespan. The genomic analysis suggests that Hsp22 plays a role in lifespan determination by altering the regulation of the overall process of normal aging. Indeed, flies over-expressing Hsp22 display an up-regulation of genes normally down-regulated with age and involved in energy production, protein biosynthesis, protein turnover, and lipid metabolism. Mitochondrial proteomic analysis also supports a putative role of Hsp22 on lifespan determination by maintaining mitochondrial function and favoring proteolysis. The present data suggest the importance of the maintenance of protein homeostasis in aging and potential mechanisms of longevity in the Hsp22 over-expressing flies.

Cette étude vise à comprendre la signification du vieillissement, selon la perspective de femmes sénégalaises âgées de 60 ans et plus vivant dans la communauté. Cette recherche qualitative s'inscrit dans la tradition de la phénoménologie descriptive. Des entrevues non structurées ont été réalisées auprès de dix répondantes d'origine lébou habitant le village traditionnel de Ouakam de la banlieue de Dakar, au Sénégal. L'analyse des données, guidée par la démarche de Giorgi (1985, 1997), a révélé un ensemble de 24 expériences du vieillissement féminin réparties selon les huit thèmes suivants: 1) se sentir privilégiée d'avoir le statut de femme vieillissante, 2) adopter de nouveaux rôles valorisés par la famille et la communauté, 3) être confrontée à une vulnérabilité physique, 4) rencontrer divers obstacles dans l'accès aux soins de santé, 5) faire face à une grande vulnérabilité psychologique, 6) faire face à des expériences de vulnérabilité économique, 7) s'adapter à un mode de vie qui oscille entre la tradition et la modernité, et 8) accorder une importance prioritaire à la religion. La structure générale du vieillissement, qui se dégage de l'analyse des données, se présente chez des femmes sénégalaises comme un processus de réflexion existentielle et une expérience d'épanouissement, malgré une vulnérabilité physique, psychologique et économique. Ces résultats ont permis de comprendre que le vieillissement est une expérience dynamique très complexe, un paradoxe dimensionnel qui englobe à la fois des satisfactions et des contraintes. L'avancement des connaissances découlant de notre recherche sur le vieillissement féminin au Sénégal a plusieurs implications en santé communautaire. Étant la première étude sénégalaise sur ce genre de problématique, elle contribue à enrichir les connaissances par la recherche sur le vieillissement en lien avec la formation en gérontologie et en gériatrie, la pratique des professionnels sociaux et de santé, et l'organisation des services sociaux et de santé.

Contexte : Au Canada et ailleurs, il importe de mieux prévenir le déclin fonctionnel des personnes âgées. La mise en oeuvre d’une nouvelle trajectoire en clinique de médecine familiale consistant en une évaluation systématique de la fragilité et de ses facteurs de risque dans le cadre des soins primaires aiderait à mieux prévenir le déclin fonctionnel en passant par leur implication dans la décision concernant les services communautaires dont ils ont besoin. Objectif: Identifier les facteurs influençant la mise en oeuvre d’une nouvelle trajectoire de soins de santé primaire pour l’adapter et l’introduire dans les groupes de médecine familiale du Québec. Méthode: Dans cette étude descriptive qualitative, nous avons réalisé 47 entrevues semi-structurées et 8 groupes de discussion avec 32 professionnels de la santé, 27 patients âgés de plus de 70 ans, 8 gestionnaires de trois GMFs de la province de Québec, 16 représentants d'organismes communautaires et 9 de cliniques gériatriques spécialisées dans les régions avoisinantes. Nous avons effectué une analyse thématique inductive/déductive basée sur le cadre consolidé de recherche sur la mise en oeuvre (Consolidated Framework on Implementation Research). Les données ont été analysées à l'aide de Nvivo 12. Résultats: Les participants à l'étude ont indiqué plusieurs facilitateurs et obstacles à la mise en oeuvre de la trajectoire. La complexité de l'ajout de l'outil de repérage au dossier médical électronique, le manque de communication entre les milieux de soins primaires et les services communautaires, ainsi que les effets des politiques publiques sur la capacité des organismes communautaires à servir leurs clients ont été identifiés comme des obstacles. Ces conclusions soutiennent l'adaptation de l'intervention en 1) permettant l'intégration du repérage dans le DME, 2) définissant les rôles cliniques du repérage et 3) soutenant le partenariat entre les différents secteurs du système de santé. Conclusions: Éventuellement, ce projet permettra de se concentrer sur les déterminants influençant la mise en oeuvre dans les prochaines années, pour faire en sorte que les soins aux personnes âgées soient améliorés et adaptés à leurs besoins selon une approche préventive. / Background: In Canada and elsewhere, community-based seniors living with frailty, pre-frailty, or experiencing some limitations in their ability to pursue their daily activities often go unnoticed. Systematic assessment of frailty and of its risk factors in primary care would better meet their needs and prevent their decline. Purpose: The objective of this study is to identify the factors influencing the implementation of a new primary health care trajectory to adapt and eventually implement it in different family medicine groups in Quebec. Method: In this qualitative descriptive study, we conducted 47 semi-structured interviews and 8 focus groups with 32 health care professionals, 27 patients over 70 years of age, 8 health care decision makers from three family medicine clinics in the province of Quebec, 16 representatives of community organizations and 9 representatives of specialized geriatric clinics in surrounding areas. We conducted an inductive/inductive thematic analysis based on the Consolidated Framework for Implementation Research. The data were analyzed using Nvivo12. Results: The various study participants provided several facilitators and barriers to the implementation of the trajectory. The complexity of adding the screening tool to electronic medical record, the lack of communication between primary care practices and community services, as well as public policy effects on community support services' capacity to serve their clients were identified as barriers. These findings support adapting the intervention by 1) allowing the integration of screening into the electronic medical record, 2) defining clinical roles for screening, and 3) sustaining partnership between different health system sectors. Conclusions: Eventually, this project will focus on the determinants influencing implementation over the next few years to ensure that older adults’ health care is improved and adapted to their needs according to a preventive approach.

Contexte : La proportion de personnes âgées de 65 ans et plus est en constante augmentation, entrainant un accroissement des problèmes de santé fréquents dans cette tranche d'âge tels que les troubles neurocognitifs (TNC) mineurs et majeurs (démence). Face à cette problématique, l'identification de facteurs modifiables, permettant d'accroitre la réserve cognitive et ainsi, de retarder l'apparition des TNC, est une priorité pour la santé publique. Certains facteurs psychosociaux au travail, tels que la complexité intellectuelle, ont été suggérés comme facteurs ayant le potentiel de maintenir une bonne réserve cognitive à long terme. Ces facteurs, aussi appelés contraintes psychosociales au travail, sont reconnus pour leurs effets néfastes sur la santé, ayant été associés avec l'augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de problèmes de santé mentale. L'exposition chronique à des contraintes psychosociales peut entrainer une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, deux mécanismes biologiques associés avec le risque de TNC. Objectif : L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet de l'exposition à des contraintes psychosociales au travail sur 1) la fonction cognitive globale, 2) des biomarqueurs d'inflammation, soit la protéine-C réactive et l'interleukine-6, et un biomarqueur d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire, soit la longueur des télomères, ainsi que 3) l'effet intermédiaire potentiel de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale. Méthode : Cette thèse a été réalisée à partir des données de l'Étude prospective québécoise sur le travail et la santé (PROQ), une étude de cohorte occupationnelle prospective comprenant 9188 travailleurs cols-blancs de la région de Québec suivis depuis 24 ans. Un échantillon aléatoire de 3411 participants de l'Étude PROQ a été sélectionné pour faire partie de l'Étude sur les biomarqueurs comprenant un échantillon sanguin pour la mesure des biomarqueurs. Les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées par questionnaire auto-rapporté validé. La fonction cognitive a été évaluée à l'aide du « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA), un test de fonction cognitive globale validé. La protéine C-réactive, l'interleukine-6 et la longueur des télomères ont été mesurées selon des protocoles standardisés. Des mesures d'association ont été calculées à l'aide d'équations d'estimation généralisées ajustées pour plusieurs facteurs potentiellement confondants, dont des facteurs socio-démographiques, des habitudes de vie et des comorbidités. Une imputation multiple a été réalisée pour les données manquantes et une pondération par probabilité inverse de censure a été réalisée pour corriger pour le potentiel biais de sélection lié aux pertes au suivi. Résultats : Les résultats suggèrent que l'exposition répétée à un travail passif comportant une faible latitude décisionnelle et une faible demande psychologique, pourrait être associée à une moins bonne performance cognitive à long terme; que l'exposition à une combinaison de plusieurs contraintes psychosociales au travail, telles qu'une demande psychologique élevée, une latitude décisionnelle faible et un soutien social au travail faible, pourrait être associée avec des concentrations élevées de biomarqueurs d'inflammation; et que l'exposition à certaines contraintes psychosociales au travail, telles qu'un travail passif ou une faible latitude décisionnelle, pourrait être associée à des télomères plus courts. Par contre, l'effet intermédiaire de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale n'a pas été observé. Finalement, plusieurs différences ont été observées dans ces associations selon le sexe. Conclusion : Ces résultats apportent un appui supplémentaire à l'importance de considérer les expositions psychosociales au travail lors de l'introduction d'interventions permettant d'accroitre la santé cognitive et de maintenir la réserve cognitive. Ces résultats apportent également un appui à l'importance de ces expositions délétères en montrant l'impact qu'elles peuvent avoir sur des mécanismes biologiques d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire prématuré, associés au risque de plusieurs maladies chroniques. Les contraintes psychosociales au travail sont à considérer afin d'avoir une vision globale de l'ensemble des facteurs modifiables permettant de prévenir ces maladies et de contribuer au vieillissement en santé. / Background: Due to the aging of the population, the burden of mild and major (dementia) neurocognitive disorders (NCD) has considerably increased in the past decades. The identification of modifiable factors that could maintain cognitive function is thus emerging as a public health priority. Some work-related psychosocial factors such as intellectual complexity, have been suggested to have the potential to support a good cognitive reserve in the long run. However, work-related psychosocial stressors are also recognized for their harmful effects on health, having been associated with an increased risk of cardiovascular disease and mental health problems. Chronic exposure to psychosocial stressors can lead to increased inflammation and oxidative stress, two biological mechanisms associated with the risk of NCD. Objective: The objective of this thesis was to evaluate the effect of work-related psychosocial factors exposure on 1) global cognitive function, 2) inflammatory biomarkers, namely C-reactive protein and interleukin 6, and telomere length, as well as 3) the potential mediating effect of these three biomarkers in the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Method: This thesis was carried out using data from the Prospective Quebec (PROQ) study on work and health, an occupational cohort study including 9188 white-collar workers from Quebec City followed over 24 years. A random sample of 3411 participants from the PROQ Study was selected to be part of the Biomarker study, which included a blood sample for the measurement of biomarkers. Work-related psychosocial factors were evaluated using validated questionnaires. Global cognitive function was evaluated with the Montreal Cognitive Assessment, a validated test. C-reactive protein, interleukin-6 and telomere length were measured according to standardized protocols Associations were measured using generalized estimating equation adjusted for several potential confounders, including socio-demographic factors, lifestyle habits and comorbidities. Multiple imputation was performed for missing data and inverse probability of censoring weighting was performed to correct for potential selection bias related to losses to follow-up. Results: Analyses suggest that repeated exposure to passive work characterized by low decision latitude and low psychological demand may be associated with poorer long-term cognitive performance; that exposure to a combination of several psychosocial constraints at work, such as high psychological demand, low decision latitude and low social support at work, are associated with high concentrations of inflammatory biomarkers; and that exposure to certain psychosocial constraints at work, such as passive work or low decision latitude, are associated with shorter telomeres. However, biomarkers were not found to mediate the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Finally, several differences were observed according to sex. Conclusion: The results of this thesis provide additional support for the importance of considering psychosocial exposures at work when introducing interventions to promote cognitive health. These results also support the importance of the deleterious effect of these exposures by showing the impact they can have on the biological mechanisms of inflammation, oxidative stress, and premature cellular aging, that are all associated with the risk of chronic disease. Work-related psychosocial factors must be considered to have a global vision of all the modifiable factors that make it possible to prevent disease development and contribute to healthy aging.

Le vieillissement, normal ou pathologique, s’accompagne de déficits marqués de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail. Dès lors, est-il possible d’optimiser l’apprentissage moteur en s’appuyant sur d’autres registres de mémoire éventuellement moins affectés, voire épargnés, par les effets du temps ? Dans les trois expériences que nous avons menées, la prédominance d’un registre de mémoire sur un autre a été manipulée en contrastant les effets, lors de la réalisation de 160 essais d’une tâche sensorimotrice (le putting au golf), de deux méthodes distinctes d’apprentissage : la méthode en condition d’erreurs fréquentes supposée solliciter les processus mnésiques déclaratifs (mémoire épisodique et mémoire de travail) vs la méthode en condition d’erreurs peu fréquentes supposée solliciter les processus mnésiques procéduraux. Dans l’Étude 1, nous avons testé, chez des adultes jeunes et âgés, l’efficacité de ces méthodes et la nature des processus en jeu lors de la réalisation simultanée d’une tâche secondaire coûteuse en attention. Dans l’Étude 2, nous avons comparé les performances motrices entre des adultes jeunes, plus âgés, et des patients Alzheimer. Dans l’Étude 3, nous avons évalué les effets de la verbalisation des actions motrices produites durant l’apprentissage sur les processus mnésiques sous-tendant la performance motrice d’adultes jeunes et plus âgés. Les résultats de l’Étude 1 montrent que l’apprentissage est affecté par le vieillissement lorsque prédominent les processus déclaratifs mais qu’il est préservé des effets du temps lorsque prédominent les processus procéduraux. Les résultats de l’Étude 2 démontrent que l’apprentissage est préservé des effets de la maladie d’Alzheimer lorsque prédominent les processus procéduraux. Les résultats de l’Étude 3 révèlent que la verbalisation affecte les processus déclaratifs mais n’a pas d’effet sur les processus procéduraux chez les adultes jeunes et qu’elle n’a aucun effet sur ces deux types de processus chez les adultes plus âgés. Ces résultats attestent qu’il est possible de « contourner » la mémoire déclarative et les déficits survenant avec l’âge ou avec la maladie en s’appuyant sur une mémoire procédurale intacte, ce qui a pour effet d’optimiser l’apprentissage moteur. / Normal or pathological aging is characterized by specific deficits in episodic and working memories. Therefore, is it possible to optimize motor learning with advancing age, by utilizing other memory processes hypothesized to be less affected or even spared from aging? We conducted three experiments in which the predominance of one memory system over another was manipulated by contrasting the effects, across 160 trials of a sensorimotor task (golf putting), of two different learning methods: the infrequent-error method hypothesized to primarily rely upon declarative memory vs. the frequent–error method hypothesized to primarily rely upon procedural memory. In Experiment 1, we tested in young and older adults the efficiency of these methods and the nature of processes involved when a secondary, attention-demanding task was performed concurrently. In Experiment 2, we compared the motor performance between young and older adults and Alzheimer patients. In Experiment 3, we assessed the effects of verbalizing previous motor actions produced during learning on processes underlying young and older adults’ motor performance. The results of Experiment 1 showed that learning is affected by aging when declarative processes are predominant but is protected from advancing age when procedural processes are predominant. The results of Experiment 2 demonstrated that learning is preserved from Alzheimer’s disease when procedural processes are predominant. The results of Experiment 3 revealed that verbalization affects declarative processes but has no effect on procedural processes in young adults, and that it has no effect on these two types of processes in older adults. Altogether, these results show that “bypassing” declarative memory and its deficits occurring with advancing age or disease is doable by utilizing intact procedural memory, thus leading to an optimized motor learning.