Le déclin des fonctions cognitives associé au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer est une préoccupation grandissante de santé publique. L'élaboration de stratégies thérapeutiques visant à maintenir les capacités cognitives repose sur l'étude des multiples déficits comportementaux associés au vieillissement dans des modèles animaux ou transgéniques de la maladie d'Alzheimer. Afin d'identifier les substrats de ces déclins cognitifs nous avons évalué les performances cognitives frontales dépendantes de rats âgés ainsi que de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer. Notre analyse a révélé, dans une sous-population de rats âgés, l'émergence de comportements exploratoires stéréotypés, de déficits de mémoire en corrélation avec une perte d'épine dendritique « minces » concomitante à une augmentation de l'activité inhibitrice. À l'opposé les rats âgés résilients présentent une augmentation spécifique des entrées synaptiques excitatrices au niveau de la couche pyramidale 2/3 du cortex préfrontal. Ces changements semblent sous-tendus par un changement d'association de protéine trans-synaptique de la famille des Neuroligin. Au-delà des troubles de la mémoire, la maladie d'Alzheimer se caractérise aussi par nombre de déficits comportementaux, tels que des troubles de l'humeur et des changements de la personnalité, anxiété ou agressivité. Nous démontrons l'existence de troubles du comportement social semblables à ceux observés chez l'être humain. De plus nos travaux démontrent l'existence d'un dimorphisme comportementale se reflétant au niveau synaptique. Nous avons ainsi pu révéler une association temporelle entre une hyperactivité synaptique et les phases de désinhibition sociale. Enfin et compte tenu de la similarité des changements sociaux observés avec ceux associés à certaines maladies neuropsychiatriques, nous avons réprimé l'activité de PAK (p21-activated kinase) une protéine impliquée dans la maturation synaptique. Nos résultats suggèrent un rôle de cette protéine dans les processus de phosphorylation de tau dans la maladie. Nos résultats éclairent sous un nouveau jour les changements synaptiques associés aux déclins cognitifs lors au vieillissement et de la maladie d'Alzheimer. / The cognitive decline associated with aging and Alzheimer's disease is a growing concern for public health. The development of therapeutic strategies to maintain cognitive abilities requires proper assessment of the multiple behavioral deficits associated with in animal models of aging as well as of transgenic model of Alzheimer's disease. To identify substrates of these cognitive declines we evaluated the frontal dependent cognitive performance of aged rats and of transgenic mice model of Alzheimer's disease. Our analysis revealed in a subpopulation of aged rats the emergence of abnormal stereotyped exploratory behavior and memory deficits both correlated with a loss of "thin" dendritic spine concomitant with an increase in the synaptic inhibitory tone. In contrast, aged rats resilient to such behavioral impairments exhibit a specific increase in excitatory synaptic inputs at the pyramidal layer 2/3 of the prefrontal cortex. These changes seem underpinned by a change of association of trans-synaptic protein of the Neuroligin family. Beyond memory impairment, Alzheimer's disease is also characterized by many behavioral deficits, such as mood disorders and personality changes, anxiety, aggression, disinhibition. Here we report social behavior alterations similar to those observed in humans. Furthermore our work demonstrates the existence of a behavioral dimorphism reflected at the synaptic level. Indeed we were able to reveal a temporal association between background synaptic hyperactivity and phases of social disinhibition. Finally given the significant synaptic changes observed in Alzheimer's disease, and given the similarity of the social changes observed in certain developmental and neuropsychiatric diseases, we genetically downregulated in a transgenic model of Alzheimer's disease the activity of PAK (p21 activated kinase), a protein involved in actin reorganization and synaptic maturation. Our results suggest for the first time a role of this protein in the process of phosphorylation of tau in the disease. Our findings shed new light on synaptic changes associated with cognitive decline in aging and Alzheimer's disease.

L'objectif général de la présente étude est d'évaluer si les personnes adultes deviennent plus lentes à réagir aux stimulations mentales en vieillissant, tel qu'énoncé par certaines études. L'échantillon se compose de 470 hommes qui ont complété les onze sous-tests du Test d'aptitudes informatisé de Pépin et Loranger (1996). Un temps de réaction moyen est calculé pour chacun des participants. Une analyse de variance est effectuée afin de comparer les temps de réaction moyens des hommes âgés entre 20 ans et 40 ans et ceux des hommes âgés entre 40 ans et 60 ans. Suite aux analyses statistiques, les résultats démontrent une différence significative entre les temps de réaction moyens des deux groupes d'âges.

Résumé en français :<p>L’objectif de nos investigations a été d’étudier, chez le sujet humain, les mécanismes responsables de l'altération des performances motrices au cours du vieillissement. La première étude était destinée d’une part, à comparer la diminution maximale de force observée dans les différents régimes de contraction et, d’autre part, à contribuer à la compréhension des mécanismes à l’origine de la meilleure préservation de force pour le régime excentrique. Etant donné que jusqu’à présent, seuls des facteurs musculaires avaient été proposés afin d’expliquer les différences existant en fonction du régime de contraction, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à une éventuelle participation de facteurs nerveux. <p>Dans la seconde étude, nous avons testé de manière indirecte (via l’enregistrement d’activités réflexes) l’efficacité des afférences périphériques au cours du vieillissement. En effet, sous le contrôle de la commande centrale, celles-ci contribuent également à réguler le niveau d’excitabilité des motoneurones. Une moindre efficacité de celles-ci pourrait donc être un facteur supplémentaire responsable de l’altération de la fonction motrice. <p>Nous avons ensuite analysé (études III et IV) les propriétés contractiles et le comportement des unités motrices lors de contractions lentes et très rapides (contractions balistiques). Cela nous a permis de vérifier s’il existait chez les seniors une relation entre la diminution de force, de sa vitesse d’installation, et la stratégie d’activation des unités motrices.<p>Enfin, dans l’étude V, nous avons analysé la fatigabilité neuromusculaire chez les seniors, comparativement aux sujets jeunes. Plus spécifiquement, nous avons étudié les contractions concentriques et excentriques maximales fatigantes. La fatigue n’a en effet pas encore été étudiée lors de ces deux types de contraction chez les adultes jeunes et âgés. L’objectif de cette dernière étude était surtout d’analyser la part relative des mécanismes nerveux et musculaires à l’origine de la fatigue ainsi que leur décours dans le temps en fonction de l’âge des sujets.<p>L’approche méthodologique utilisée nous a permis d’analyser les modifications fonctionnelles du muscle et de ses unités motrices avec l’âge. Un intérêt tout particulier a été porté aux ajustements de la commande nerveuse et à la compréhension des mécanismes sous-jacents. L’ensemble de nos résultats expérimentaux documentent de manière originale l’interaction étroite entre les adaptations nerveuses et musculaires au cours du vieillissement. Plus largement, notre travail doctoral contribue à une meilleure connaissance de la remarquable plasticité du système neuromusculaire chez l’homme. <p>Résumé en anglais :\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished