Im Lebensalter zunehmende Aggregationen im Gehirn wurden seit vielen Jahren beobachtet, haben jedoch erst in der letzten Zeit vermehrt das Interesse von Wissenschaftlern gewonnen, die den Grund dieser Akkumulationen aufklären möchten. Da das Gehirn über keine „klassischen“ Lymphgefäße verfügt, stellt sich die Frage, wie anfallende Abfallstoffe und Metaboliten entsorgt werden. Neben einigen Lymphgefäßen in der Dura mater scheint insbesondere ein paravaskuläres Kanalsystem den Metabolitenaustausch zwischen interstitieller Flüssigkeit und Liquor und somit einen Abtransport entlang der Hirn- und Spinalnerven zu ermöglichen. Iliff et al. (2012) bezeichneten das zwischen der Glia limitans und der Gefäßwand der zerebralen Gefäße befindliche Kanalsystem als „glymphatisches System“, da es die Funktionen des peripheren Lymphsystems übernimmt. Um den Metabolitenaustausch innerhalb des Kanalsystems sowie mit dem Liquorsystem zu ermöglichen, werden verschiedene antreibende Kräfte diskutiert. Hierzu zählen neben Diffusion und Massenfluss vor allem die Atmung und weitergeleitete systolische Gefäßpulsationen. Letztere könnten über degenerative Gefäßveränderungen zu einer Beeinträchtigung der paravaskulären Flüssigkeitsbewegung führen, was wiederum den Abtransport von Metaboliten beeinträchtigen und deren verstärkte Akkumulation verursachen würde. Eines dieser „Abfallprodukte“ ist Aβ, welches sich u.a. bei der Alzheimer-Demenz anreichert. Zu den degenerativen Gefäßwandveränderungen zählen auch Mikro-angiopathien, welche sich klinisch durch eine Vielzahl an neurologischen Pathologien manifestieren können. Um ein besseres Verständnis der kausalen Zusammenhänge zwischen Aggregationen, (Mikro-)Angiopathien und dem Metaboliten(ab)transport im Gehirn zu gewinnen war es unser Ziel, den Einfluss der Vitalfunktionen zu visualisieren. Hierzu verglichen wir die Tracerausbreitung nach intraparenchymaler Applikation in lebenden versus toten Rattenhirnen. Die Gehirne wurden 30 min und 90 min nach Injektion des fluoreszierenden Tracers Fluoro-Emerald entnommen und im Verlauf dreidimensional rekonstruiert. Darüber hinaus wurden einzelne Gewebeschnitte immunhistochemisch gefärbt. Zudem untersuchten wir die zervikalen sowie inguinalen Lymphknoten der Tiere hinsichtlich einer Traceraufnahme. Nach unserem Wissensstand erfolgte in dieser Arbeit erstmalig der Vergleich zwischen den Vorgängen in toten und lebendigen Versuchstieren. Die erhobenen Daten zeigen eine signifikant höhere Tracerverteilung im Gehirn in lebenden Tieren im Vergleich zum Gehirn toter Tiere. Dies spricht für eine wichtige Rolle der Vitalfunktionen bei diesem Vorgang. In der „lebenden“ Gruppe erfolgte der Transport entlang des Gefäßbaums und von Fasertrakten bis zur kontralateralen Hemisphäre. In der „toten“ Gruppe hingegen breitet sich der Tracer entlang der Ventrikel sowie der hippocampalen Fasertrakte aus (Abb. 2). In den immunhistochemisch untersuchten Schnitten zeigte sich in den lebenden Tieren eine Tracerakkumulation in der inneren und äußeren Basalmembran sowie entlang von Kapillaren, zum Teil auch um weit entfernt gelegene Gefäße herum. Bis auf die Region direkt um die Einstichstelle, wo es zu Parenchymverletzungen kam, breitete sich der Tracer nicht im Parenchym aus. In der „toten“ Gruppe hingegen verblieb der Tracer vor allem nahe der Injektionsstelle im Parenchym und breitete sich entlang des nächstgelegenen Ventrikels aus. Teilweise erreichte er die externe Seite der Gefäßwand. In der Lymphknotenuntersuchung von lebenden und toten Tieren zu beiden o.g. Zeitpunkten ließ sich der Tracer 90 min nach Injektion in den ipsilateralen tiefen zervikalen sowie superfiziellen zervikalen Lymphknoten in Zellen am marginalen und intermediären Sinus nur in lebenden Tieren nachweisen. Dies unterstützt die bereits zuvor erfolgte Beobachtung, dass intraventrikulär applizierte Tracer in zervikale Lymphknoten drainieren.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 2 1.1. Bedeutung 2 1.2. Historischer Hintergrund 3 1.3. Glymphatisches System 4 1.4. Einflussfaktoren der Flüssigkeitsbewegung im extrazellulären Raum im Gehirn 5 1.5. Liquorzirkulation 6 1.6. Drainage ins extrakranielle lymphatische System 7 1.7. Herausforderung und Untersuchungsziel 7 1.8. Vorgehen 7 1.9. Ergebnisse 9 1.10. Grenzen der Studie 11 2. Publikationsmanuskript 13 3. Zusammenfassung der Arbeit 25 4. Literaturverzeichnis 28 5. Anlagen 31 5.1. Supplementary Material 31 5.1.1. Movie 1 - 4 31 5.1.2. Supplementary Figure 1 31 5.1.3. Supplementary Figure 2 31 5.2. Darstellung des eigenen Beitrags 33 5.3. Erklärung über die Eigenständige Abfassung der Arbeit 34 5.4. Lebenslauf 35 5.5. Danksagung 37