Cette HDR est l'occasion pour moi de présenter les travaux que je mène depuis plus de 10 ans dans le cadre du développement de l'activité en biomécanique au CEMEF. Ces travaux se structurent autour de deux axes : le comportement des tissus vivants et la modélisation numérique en biomécanique. Axe " caractérisation du comportement mécanique des matériaux vivants " Une partie de mon activité de recherche a consisté à mettre en place une méthodologie de caractérisation des matériaux, notamment biologiques. Concernant les tissus mous, mes collaborations étroites avec des praticiens hospitaliers m'ont permis de mettre au point un protocole de recueil de données au bloc opératoire et dans le service d'imagerie médicale. Ce protocole a nécessité la conception et la réalisation d'un dispositif expérimental d'indentation portable (" la pince Rhéobiol "), permettant l'acquisition de données au plus proche du bloc opératoire. Cet outil original - utilisé maintenant dans d'autres laboratoires de recherche - a permis de caractériser le comportement mécanique de plusieurs tissus, comme l'utérus, les trompes de Fallope et le placenta. Axe " développement de modèles numériques pour la biomécanique " La modélisation du comportement mécanique du corps humain recèle toutes les difficultés liées à la modélisation de structures complexes et hétérogènes. Je présenterai ici la démarche mise en œuvre, partant de modèles simplifiés monocorps, homogènes, élastiques linéaires, faiblement déformés, pour parvenir finalement à des modèles multicorps, hétérogènes, visco-hyperélastiques et soumis à de grandes déformations. Une attention toute particulière a été portée aux protocoles d'imagerie médicale dans le but de construire le plus fidèlement possible les modèles géométriques des organes et tissus étudiés. Les modèles éléments finis obtenus à l'issue de ces différents étapes ont été appliqués à de nombreuses problématiques biomédicales ou chirurgicales parmi lesquelles la modélisation d'une suite d'opérations chirurgicales en gynécologie et en ophtalmologie, l'aide à la conception de dispositifs médicaux (prothèses mammaires, implants dentaires) ou encore l'évaluation des conséquences d'une intervention en chirurgie maxillo-faciale. Outre une synthèse de mon parcours scientifique, de mes activités en termes d'enseignement et d'encadrement de formation à la recherche, cette soutenance d'Habilitation à Diriger les Recherches est l'occasion pour moi de passer en revue un certain nombre de résultats issus de travaux personnels, de collaborations avec d'autres chercheurs - tant du monde de la mécanique que du monde médical - et de travaux des étudiants que j'ai eu le plaisir d'encadrer et de former et qui ont largement contribué au succès de cette activité.

L’objectif de la thèse est de proposer un point de vue global de l’héritage rabelaisien sur la littérature du XIXe siècle, tant dans la critique littéraire que dans le roman, à travers la représentation du bon vivant mais aussi du repas. Il s’agit aussi de remarquer les références des multiples écrivains quant à des œuvres telles que le Gargantua. Le bon vivant décrit par Rabelais sera le medium principal de notre travail. Le personnage et ses traits spécifiques seront comparés aux adaptations des auteurs consacrés, tels que Balzac, Dumas, Gautier, Flaubert ou encore Zola, mais également d’écrivains aujourd’hui moins connus comme Nodier ou Cladel. On verra comment les écrivains du XIXe siècle font coïncider le texte de référence avec leur temps et leurs styles propres. L’abîme entre les XVIe et XIXe siècles est large et profond, et implique un certain nombre de mutations dans l’adaptation du personnage et de sa nourriture. A fortiori, les choix d’écriture des écrivains sont autant d’indices révélateurs de ce qui frappait, positivement ou négativement, les auteurs rabelaisants dans le style de leur auteur fétiche ; ils montrent aussi des buts particuliers que l’on mettra en lumière. / The thesis’s objective is to propose a global point of view of Rabelais’s legacy on the Nineteenth Century’s French Literature, in the critique as in the fiction, through the representation of the ‘bon vivant’ character and the food. We will study the references between the authors towards Rabelais’s books such as Gargantua. The ‘bon vivant’ (like Gargantua itself) as described by Rabelais is the main tool of my work. The character and its proper characteristics will be compared to its adaptations by some of the French most famous writers from the French Nineteenth Century, like Balzac, Dumas, Gautier, Flaubert or Zola, but also by some less known authors like Nodier or Cladel. We will see how they link the Rabelaisian source to their own time and styles. The chasm between the 16th and the 19th Centuries is large and deep, and implies some mutations in the adaptation of the ‘bon vivant’ and its food. Furthermore, the writers’ choices in the writing are some clues revealing what marked (positively or negatively) the authors who admired Rabelais inside the style of their beloved writer. These choices can also show some particular goals of the writing, that we will try to point out.

Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) invalident 200 000 personnes en France. La région Nord-Pas-de-Calais est particulièrement touchée par ces affections et les traitements disponibles pour ces pathologies demeurent coûteux et peu nombreux. Des études récentes ont suggéré que le système endocannabinoïde, exprimé au seing du tractus gastro-intestinal, est une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des MICI. Ce système se compose des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes de ces récepteurs, notamment l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol et des protéines impliquées dans l'anabolisme et le catabolisme des ligands. L'anandamide a présenté des capacités à prévenir la colite induite par le TNBS à des rongeurs. Toutefois, in vivo ce composé possède un temps de demi-vie court et est rapidement dégradé par une amidase à sérine, la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Nous avons ainsi envisagé la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouveau inhibiteurs de la FAAH. L'une de nos molécules, le composé 95, présentant une CI50 sur l'enzyme de 88 nM a ensuite été injectée par voie intrapéritonéale à des souris dont la colite a été induite trois jours plus tard par l'injection intrarectale de TNBS. L'évaluation des scores macroscopiques et microscopiques des dommages causés sur le côlon par l'agent irritant a ensuite été effectuée. L'inflammation du côlon a été significativement réduite chez le groupe de souris ayant été traité par le composé 95, montrant que l'inhibition de la FAAH est une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement des MICI.

Certaines études suggèrent que la forme chimique et la taille des particules de béryllium aient un rôle important à jouer sur sa toxicité. Le but principal du projet est de développer et valider des méthodes fiables, ayant des limites de détection au niveau d'ultra-trace, pour permettre d'analyser de faibles teneurs en béryllium dans différentes matrices biologiques. Cette étude s'inscrit dans un projet plus large où des souris ont été exposées par inhalation au Be (métal), BeO et BeAI (250 µg/m³, 6 h par jour, 14 jours). Les tissus et liquides biologiques suivants ont été prélevés sur les souris: sang, foie, poumon, rate et rein. Ils ont été digérés par une méthode, dans le cas des particules de Be (métal) et de BeAI, ou par une autre méthode, dans le cas de BeO. La méthode pour Be (métal) et BeAI consiste en une digestion humide avec un mélange (3:1) d'acide nitrique et perchlorique, tandis que la méthode pour BeO requiert l'ajout supplémentaire d'acide sulfurique. Les échantillons ont été analysés par ICP-MS avec le 6Li comme étalon interne. Les limites de détection méthodologiques ont été évaluées individuellement pour chaque matrice et chaque méthode. La limite de détection analytique moyenne est de 2 pg/mL en solution, ce qui correspond à l'équivalent de 0,02 ng/g de tissus biologiques. Dans le sang, elle est équivalente à 0,03 ng/mL. L'exactitude des méthodes a été confirmée à l'aide de matériel de référence certifié. Des méthodes fiables ont donc été développées, validées et ont des limites de détection parmi les meilleures de la littérature. Ces méthodes ont été utilisées pour évaluer la distribution du béryllium dans les différentes matrices biologiques en fonction de l'espèce chimique et de la taille des particules. Tel qu'attendu, les résultats toxicologiques ont démontré que la taille et la nature des particules de béryllium a une influence sur sa distribution dans l'organisme. Les méthodes développées ont démontré une sensibilité adéquate pour la grande majorité des échantillons analysés, démontrant ainsi leur efficacité face aux objectifs désirés du projet. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Béryllium, Digestion acide, Matrice biologique, ICP-MS, Ultra-trace.

Texte remanié de: Th. doct.--Litt. et civilisations germaniques--Paris 8, 2000. Titre de soutenance : Les spoliations de biens culturels opérées par la France en Allemagne autour de 1800. / Bibliogr. p. XVII-XXII. Notes bibliogr. Index.

Les protéoglycannes exercent de nombreuses fonctions par le biais de leur partie protéique ou de leurs glycosaminoglycannes. La caractérisation des interactions entre les glycosaminoglycannes et des protéines a ouvert de larges champs d'applications. Dans ce cadre, deux thèmes de recherche ont été développés. Premièrement, nous nous sommes intéressés à un nouveau protéoglycanne appelé endocan. La développement des capacités de production et de purification de cette macromolécule, nous a permis par différentes approches de déterminer le profil structural de sa chaîne glycannique et de sa partie protéique, mais aussi d'étudier les interactions avec plusieurs de ses partenaires protéiques dont l'interféron γ et l'hépatocyte growth factor, impliqués respectivement dans l'inflammation et le développement tumoral. Parallèlement, une étude structurale et fonctionnelle de l'interaction entre l'interféron γ et des glycosaminoglycannes de type héparanes sulfates a conduit au développement de mimes oligosaccharidiques obtenus par synthèse chimique. Parmi ces molécules, certaines permettent de moduler in vitro l'activité de la cytokine, et constituent une base possible pour le développement de nouveaux médicaments.

Les gestes médico-chirurgicaux assistés par ordinateur (GMCAO) sont des techniques destinées à aider les médecins à planifier puis à réaliser des interventions chirurgicales. Les progrès du génie biologique et médical, de l'informatique et de la robotique ont permis l.expansion rapide de ces techniques dans de multiples spécialités, dans le but d'optimiser le geste chirurgical. Les objectifs sont clairs : gain de précision, diminution du traumatisme opératoire, réduction des voies d'abord, raccourcissement de la durée des interventions avec pour conséquences, réduction de la morbidité et de la mortalité, de la durée d'hospitalisation, de la durée de convalescence et d.arrêt de travail, et du coût global. Les contraintes sont nombreuses avec au premier plan la sécurité d'utilisation. La chirurgie assistée par ordinateur, qui fait partie plus généralement des GMCAO, est déjà couramment utilisée en chirurgie orthopédique ou en neurochirurgie et la neuronavigation, désormais répandue dans tous les grands centres de neurochirurgie a fait de gros progrès depuis les débuts de la stéréotaxie [Benabid99]. Les applications dédiées aux tissus mous restent par contre encore peu développées en raison de difficultés propres liées à la mobilité des organes et à la déformation des tissus. Dans ce domaine, le développement de ces techniques est un axe de recherche important permettant d'élargir progressivement le spectre des GMCAO : guidage de ponction à visée diagnostique ou thérapeutique de divers organes, navigation per-opératoire lors d'interventions de chirurgie viscérale ou chirurgie téléopérée. Le programme GMCAO a été initié à Grenoble en 1985 au sein du laboratoire TIMC1 qui grâce à une étroite collaboration avec le CHU de Grenoble a pu étendre progressivement le champ d'application à de multiples spécialités médico-chirurgicales. Après un bref rappel général sur les GMCAO et sur la problématique concernant les tissus mous, notre contribution dans ce domaine en chirurgie cardiaque sera introduite et suivie d'une présentation synoptique de la thèse.

Il existe un certain nombre de situations au cours desquelles l'intégrité du génome cellulaire est mise en danger. Ceci se produit notamment lors de mouvements de gènes (translocation, éléments mobiles), lors d'infections virales parfois intégratives (AAV, HBV, HPV) ou lors d'infections rétrovirales. En effet, le cycle de réplication des rétrovirus nécessite une étape d'intégration du génome viral dans l'ADN génomique de la cellule infectée. Malgré les nombreuses études menées sur les infections par le VIH, les cancers viro-induits ou non et les thérapies géniques basées sur les rétrovirus, aucune donnée n'est actuellement disponible sur les modifications cellulaires induites par de telles perturbations chromosomiques. L'objectif du projet était d'identifier des mécanismes cellulaires induits par des atteintes à l'intégrité du génome, plus précisément par l'insertion de molécules d'ADN non cellulaire dans les chromosomes. L'intégration de matériel génétique additionnel a été induite par des vecteurs lentiviraux dérivés du VIH-1. Les modifications cellulaires uniquement dues à l'intégration ont été isolées par comparaison de vecteurs intégratif et non intégratif. Des cellules primaires du derme humain ont été sélectionnées pour l'étude. Les temps post infection et les doses virales les plus adéquates ont été sélectionnés grâce à des expériences de cinétiques d'intégration couplées à une quantification des ADN viraux intégrés. L'analyse des modifications cellulaires induites par l'intégration de l'ADN étranger a portée sur l'ensemble du transcriptome et sur l'ensemble du protéome cellulaire. Dans le but d'effectuer une analyse transcriptomique, des puces à ADN, représentant le génome humain complet, ont été utilisées. Cette étude a démontré une forte répression transcriptionnelle induite par l'intégration. De plus, toutes les fonctions cellulaires sont perturbées par le processus. Finalement, une classification par interactions et fonctions biologiques a mis en évidence cinq processus cellulaires majoritairement affectés par l'intégration de l'ADN étranger, qui correspondent au cycle et à la mort cellulaire, au remodelage et à la réparation de la chromatine et à la réponse immunitaire ou au stress. Dans le but de compléter cette analyse transcriptomique, une étude protéomique a été réalisée. Les protéines cellulaires ont été séparées sur des gels bi-dimensionnels. Parmi les neuf protéines identifiées en spectrométrie de masse, certaines appartiennent au cytosquelette et d'autres aux mécanismes de réponse au stress. L'intégration d'un ADN étranger au sein du génome provoque donc bien des perturbations cellulaires. L'intégration de matériel génétique additionnel ne concernant pas seulement les rétrovirus, les données obtenues lors de cette étude pourront permettre (i) de développer des stratégies de défenses contre les rétrovirus ou contre les autres maladies caractérisées par des atteintes à l'intégrité du génome, (ii) d'évaluer les risques encourus par l'intégration d'un vecteur thérapeutique dans le génome cellulaire lors des thérapies géniques ou des expériences de transfert de gènes

Les contraintes environnementales dans un monde en changement remettent en cause la survie des plantes ; les plus drastiques sont les contraintes abiotiques, comme les stress hydriques, thermiques, ou la pollution par les métaux lourds. Les mécanismes inductibles de la tolérance des plantes sous stress ont été étudiés par une approche physiologique combinée à une analyse protéomique. Des plants de Populus tremula x P. alba genotype 717-1B4 ont été exposés à plusieurs contraintes en chambre phytotronique : 1) un sol contenant des concentrations importantes de Cd2+ ou Zn2+, 2) une sécheresse induite par arrêt d'arrosage, 3) une contrainte thermique par élévation subite ou graduelle de 22 à 42°C. Les paramètres physiologiques des plantes ont été suivis au cours des traitements ainsi que durant la période de recouvrement qui a suivi les contraintes hydriques et thermiques. La réponse de stress a été caractérisée par ces paramètres physiologiques et par les changements dans les profils protéomiques du tissu foliaire et de la zone cambiale. Les aspects communs et particuliers du stress induit par chaque contrainte ont été décrits. Les données rassemblées dans cette étude, en enrichissant les connaissances sur la gamme de réponse des essences ligneuses, contibuent à déterminer la frontière entre le stress générique et les réponses plus spécifiques ; elles apportent également des éléments de réponse à l'utilisation du peuplier en phytoremédiation des sols pollués par les métaux.

Chez les plantes, les processus de développement global et de plasticité développementale sont contrôlés par des mécanismes épigénétiques. La méthylation de l'ADN peut présenter un polymorphisme (épiallèles) qui est une source possible de biomarqueurs pour la sélection de génotypes d'intérêt agronomique. Pourtant, la recherche de tels biomarqueurs n'a pas encore été initiée. Dans ce contexte, nos objectifs ont concerné l'élaboration d'une stratégie pour la mise en évidence d'un contrôle épigénétique lors d'un processus développemental chez la betterave sucrière (Beta vulgaris altissima), ainsi que la recherche des biomarqueurs épigénétiques associés. Cette stratégie a d'abord été appliquée à la morphogenèse in vitro, sur trois lignées cellulaires de betterave sucrière. Une relation a pu être établie entre le niveau de méthylation de l'ADN et les propriétés morphogénétiques des lignées. Des biomarqueurs de morphogenèse in vitro ont ainsi été identifiés. La même stratégie a ensuite été appliquée in planta à la même espèce. L'existence d'un contrôle épigénétique lors de la vernalisation et de la dévernalisation chez plusieurs hybrides de betterave sucrière, avec des sensibilités à la montaison différentes, a été démontrée. Nous suggérons que l'amplitude et la cinétique des variations épigénétiques contrôlent l'induction de la montaison et sa rapidité, confirmant ainsi le rôle de la méthylation de l'ADN dans ce processus. Les loci cibles de ces remaniements de la méthylation de l'ADN lors de la vernalisation ont été définis. Un criblage a enfin permis d'identifier de potentiels biomarqueurs épigénétiques de la sensibilité à la montaison en vue de la mise au point d'un futur test de sélection agronomique.