La Protéine Cellulaire du Prion (PrPc), isoforme non pathogène de la Protéine Scrapie, est une protéine ubiquitaire qui a été impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération, la migration, l’adhésion, la différenciation et l’apoptose, par des mécanismes qui restent en grande partie à élucider. L’épithélium intestinal est en constant renouvellement et son homéostasie repose sur une régulation fine et coordonnée de l’ensemble de ces processus. Notre équipe s’est intéressée au rôle de la PrPc dans l’épithélium intestinal et a mis en évidence son expression dans le type cellulaire majoritaire de cet épithélium, les entérocytes, et sa double localisation selon leur état de différenciation. En effet, dans les cellules différenciées, la PrPc est majoritairement présente au niveau des desmosomes, alors que dans les cellules prolifératives, elle est principalement nucléaire. Nous mettons en évidence que la PrPc desmosomale est impliquée dans le maintien et l’intégrité de l’ensemble des jonctions intercellulaires (jonctions serrées, adhérentes et desmosomes) et contribue à la fonction de barrière de l’épithélium intestinal. La PrPc nucléaire, quant à elle, interagit avec plusieurs effecteurs de la voie de signalisation Wnt : la -caténine, la -caténine et le facteur de transcription TCF7L2. Dans ce contexte, nous révélons la capacité de la PrPc nucléaire à moduler l’expression de gènes cibles de la voie Wnt canonique. L’ensemble de ces travaux permet de révéler la PrPc comme un nouvel élément clé de l’homéostasie de l’épithélium intestinal – du maintien de la fonction de barrière jusqu’à la régulation de l’expression de gènes – et de définir la PrPc comme un nouveau membre de la famille des protéines NACos. / The cellular Prion Protein (PrPc), the normal conformer of the Scrapie protein, is a ubiquitous protein, which has been involved in several cellular processes such as proliferation, migration, adhesion, differentiation and apoptosis, through mechanisms that are not fully characterized. Intestinal epithelium is renewing constantly and its homeostasis requires a fine and coordinated regulation of all these processes. Our team has focused on PrPc functions in this tissue and has demonstrated that it is expressed in enterocytes, the major cell type in the intestinal epithelium, with a dual localization depending on the differentiation state of the cells. Indeed, in differentiated cells PrPc is localized in desmosomes while being mostly in the nucleus in proliferative cells. We demonstrated the involvement of desmosomal PrPc in the maintenance and integrity of all the intercellular junctions (tight, adherens junctions and desmosomes) and its requirement for the intestinal barrier function. PrPc in the nucleus interacts with key effectors of the Wnt pathway: -catenin, -catenin and the transcription factor TCF4/TCF7L2. In this context, we revealed the ability of nuclear PrPc to modulate the expression of a subset of Wnt target genes. Altogether, this work highlights the role of PrPc as a new key element of the intestinal epithelial homeostasis – from the barrier function to gene regulation – and allows considering PrPc as a new member of the NACos family proteins (proteins associated with the Nucleus and Adhesion Complexes).