Dans ce travail nous avons élaboré une nouvelle méthode de l'analyse de réseau à définir des membres possibles des voies moléculaires qui sont important pour ce phénotype en utilisant la « hit-liste » des expériences « omics » qui travaille dans le réseau intégré (le réseau comprend des interactions protéine-protéine, de transcription, l’acide ribonucléique micro-l’acide ribonucléique messager et celles métaboliques). La méthode tire des sous-réseaux qui sont construit des voies de quatre types les plus courtes (qui ne se composent des interactions protéine-protéine, ayant au minimum une interaction de transcription, ayant au minimum une interaction l’acide ribonucléique micro-l’acide ribonucléique messager, ayant au minimum une interaction métabolique) entre des hit –gènes et des soi-disant « exécuteurs terminaux » - les composants biologiques qui participent à la réalisation du phénotype finale (s’ils sont connus) ou entre les hit-gènes (si « des exécuteurs terminaux » sont inconnus). La méthode calcule la valeur de la centralité de chaque point culminant et de chaque voie dans le sous-réseau comme la quantité des voies les plus courtes trouvées sur la route précédente et passant à travers le point culminant et la voie. L'importance statistique des valeurs de la centralité est estimée en comparaison avec des valeurs de la centralité dans les sous-réseaux construit des voies les plus courtes pour les hit-listes choisi occasionnellement. Il est supposé que les points culminant et les voies avec les valeurs de la centralité statistiquement signifiantes peuvent être examinés comme les membres possibles des voies moléculaires menant à ce phénotype. S’il y a des valeurs expérimentales et la P-valeur pour un grand nombre des points culminant dans le réseau, la méthode fait possible de calculer les valeurs expérimentales pour les voies (comme le moyen des valeurs expérimentales des points culminant sur la route) et les P-valeurs expérimentales (en utilisant la méthode de Fischer et des transpositions multiples).A l'aide de la méthode masterPATH on a analysé les données de la perte de fonction criblage de l’acide ribonucléique micro et l'analyse de transcription de la différenciation terminal musculaire et les données de la perte de fonction criblage du procès de la réparation de l'ADN. On peut trouver le code initial de la méthode si l’on suit le lien https://github.com/daggoo/masterPATH / In this work we developed a new exploratory network analysis method, that works on an integrated network (the network consists of protein-protein, transcriptional, miRNA-mRNA, metabolic interactions) and aims at uncovering potential members of molecular pathways important for a given phenotype using hit list dataset from “omics” experiments. The method extracts subnetwork built from the shortest paths of 4 different types (with only protein-protein interactions, with at least one transcription interaction, with at least one miRNA-mRNA interaction, with at least one metabolic interaction) between hit genes and so called “final implementers” – biological components that are involved in molecular events responsible for final phenotypical realization (if known) or between hit genes (if “final implementers” are not known). The method calculates centrality score for each node and each path in the subnetwork as a number of the shortest paths found in the previous step that pass through the node and the path. Then, the statistical significance of each centrality score is assessed by comparing it with centrality scores in subnetworks built from the shortest paths for randomly sampled hit lists. It is hypothesized that the nodes and the paths with statistically significant centrality score can be considered as putative members of molecular pathways leading to the studied phenotype. In case experimental scores and p-values are available for a large number of nodes in the network, the method can also calculate paths’ experiment-based scores (as an average of the experimental scores of the nodes in the path) and experiment-based p-values (by aggregating p-values of the nodes in the path using Fisher’s combined probability test and permutation approach). The method is illustrated by analyzing the results of miRNA loss-of-function screening and transcriptomic profiling of terminal muscle differentiation and of ‘druggable’ loss-of-function screening of the DNA repair process. The Java source code is available on GitHub page https://github.com/daggoo/masterPATH

Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies. / Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases.