Les Neuropathies Périphériques Héréditaires (IPN) constituent l’une des causes les plus fréquentes de maladies neurologiques héréditaires. Parmi elles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), constitue le groupe plus large. Durant ma thèse, j’ai étudié les bases physiopathologiques de deux formes d’IPN.1)J’ai étudié CMT4H, une forme rare de CMT démyélinisante, à transmission autosomique récessive, due à des mutations dans FGD4, qui code la protéine FRABIN. J’ai ainsi validé trois partenaires de FRABIN impliqués dans la voie du trafic vésiculaire. J’ai mis au point un modèle de myélinisation in vitro, à partir de notre modèle murin de CMT4H qui m’a permis de mettre en évidence une implication de FRABIN dans le processus d’endocytose et une dérégulation de la voie NRG1/PI3K/AKT. Dans une perspective thérapeutique, j’ai pu corriger ces défauts en ciblant la voie NRG1typeIII, par la niacine, un médicament approuvé par la FDA connu pour inhiber la myélinisation.2)Par séquençage de l’exome entier dans une famille d’origine libanaise présentant deux patients atteints d’une forme motrice d’IPN, associée à une atteinte centrale, nous avons identifié deux nouvelles mutations hétérozygotes composites dans le gène VRK1 qui code une protéine kinase nucléaire qui phosphoryle plusieurs facteurs de transcription. Des mutations dans VRK1 ont été décrites dans plusieurs maladies neurologiques, affectant les motoneurones. Des études fonctionnelles dans des lignées cellulaires issues de patients ont montré la pathogénicité de ces mutations et j’ai pu mettre en évidence pour la première fois, l’implication de la machinerie de transcription et d’épissage dans une pathologie associée à VRK1. / Inherited Peripheral Neuropathies (IPNs) are one of the most common causes of inherited neurological diseases. Among them, Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) or Hereditary Motor and Sensory Neuropathy (HMSN), forms the largest group. During my thesis, I have studied the pathophysiological bases of two forms of IPNs.1) CMT4H, a rare form of autosomal recessive (AR) demyelinating CMT, due to mutations in FGD4 encoding FRABIN. First, I validated three partners of FRABIN involved in the vesicular trafficking pathway. I have also set up an in vitro myelination model based on the co-culture of DRG (Dorsal Root Ganglion) sensory neurons and Schwann cells (SCs) from our CMT4H mouse model. Studying this model allowed me to detect an upregulation of the NRG1 type III/PI3K/AKT pathway, which positively regulates myelination; and signs of impaired endocytosis, which presumably lead to the observed anomalies. I was able to correct these defects by targeting the NRG1 type III pathway with niacin, a FDA approved drug, known to downregulate NRG1-III signaling. 2) We have identified, by Whole Exome Sequencing two new compound heterozygous mutations in VRK1, in two siblings from a Lebanese family affected with distal Hereditary Motor Neuropathy associated with upper motor neurons signs. VRK1 is a nuclear kinase described to phosphorylate many transcription factors and for which mutations have been described in several motor neurons diseases. Functional studies on patients’ cells allowed me to demonstrate the pathogenicity of mutations and we brought evidence, for the first, about the implication of transcriptional machinery in a pathology associated to VRK1.