Les cellules de Schwann sont responsables de la myélinisation du système nerveuxpériphérique. C’est un phénomène complexe et finement régulé. En effet, des altérationsde l’expression touchant les protéines de la myéline périphérique (P0 et PMP22)peuvent provoquer des pathologies comme la Charcot‐Marie‐Tooth. Par ailleurs, lescellules de Schwann subissent d’importantes modifications de leur cytosquelette aucours du processus de myélinisation.Nous avons identifié la voie Wnt/β‐caténine comme directement impliquées dansla régulation de l’expression des gènes de la myéline P0 et PMP22 à la fois in vitro maiségalement in vivo. De plus, nous avons initié la démonstration de l’implication de la voieWnt non canonique au cours de ce même processus. Par ailleurs, nous avons montré queles ligands Wnts aussi bien canoniques que non canoniques pouvaient provoquerl’allongement des extensions des cellules de Schwann. Le chlorure de lithium est uninhibiteur de la GSK3β, mimant l’activation de la voie Wnt/β‐caténine. Il provoque unimportant allongement des cellules de Schwann accompagné de profonds remaniementsde l’architecture interne. Par la suite nous nous sommes intéressés aux effets d’unelésion sur la remyélinisation. La voie Wnt/β‐caténine est réactivée par une lésion in vitrotandis que le lithium accélère la récupération fonctionnelle du battement des vibrissesde souris après pincement du nerf facial, améliore les structures de la gaine de myélineet induit l’expression des gènes de la myéline in vivo.ConclusionNotre travail a mis en évidence le rôle majeur des voies Wnt canoniques et noncanoniques dans la régulation de l’expression de gènes de la myéline et dans lecytosquelette des cellules de Schwann. / The myelination is performed by Schwann cells in the peripheral nervous system.Myelination involves the extension of large sheaths of membranes and their wrapping around axons, accompanied by the coordinated synthesis of a variety of myelin components, including myelin‐specific proteins (MPZ and PMP22).We identified the Wnt/β‐caténin pathway as an essential and direct driver of myelin gene expression and myelinogenesis. Moreover, we identified non canonical Wnt protein as regulators of myelin genes expression MPZ and PMP22. Canonical and non canonical Wnt protein elongate the Schwann cells in vitro by microtubules stabilizationmechanisms.We used lithium chloride, an inhibitor of GSK3β to test either effects on Schwann cells cytoskeleton and recovery after nerve crash in vivo. Lithium chloride provokes Schwann cells elongation and biochemicals modifications by enhencing cholesterol as we show by IR spectroscopy. Lithium chloride accelerates the recovery of the whisker mouvements after nerve crash, provokes the remyelination of sciatic neve after crush and stimulates myelin genes expression.ConclusionWe have identified Wnt pathways as direct driver of myelin genes expression and important for cytoskeleton stabolization. Our findings, open new perspectivesin the treatment of nerves demyelination by administration of GSK3βinhibitors like lithium.

Les éponges (Porifera) sont l'une des premières lignées d'animaux à avoir émergé. De ce fait, elles sont considérées comme des espèces clés pour retracer l’origine et l'évolution des gènes et des voies de signalisation qui ont sous-tendu l'apparition de la pluricellularité chez les métazoaires. Entre autres, les voies Wnt ont été décrites comme des cascades génétiques essentielles du control de nombreux mécanismes cellulaires (prolifération, communication, adhésion, motilité, etc.) au cours du développement précoce des bilatériens et des cnidaires. C’est pourquoi, l'étude de ces voies, chez les lignées d’émergences plus anciennes sont essentielles afin de comprendre l'origine des plans d’organisation des animaux.J’ai alors entrepris de nombreuses analyses bioinformatiques sur différentes bases de données d’éponges. Il apparait alors que l’ancêtre commun des éponges possédait déjà certainement tous les composants des voies Wnt. Néanmoins, à ce jour, puisque l’intégralité de ces composants n’a été identifiée que dans le genre Oscarella (lignée des Homoscleromorpha), différentes pertes secondaires sembleraient s’être produites chez les démosponges, les éponges calcaires et les hexactinellides. Afin de tester si ces gènes orthologues sont impliqués dans la mise en place du plan d’organisation des éponges, des études fonctionnelles ont été mises en œuvre. Ces approches fonctionnelles réalisées sur deux lignées d’éponges différentes tendent alors à confirmer la conservation des voies de signalisation Wnt dans les processus de mise en place des plans d’organisation des animaux, à la fois au cours de l'embryogenèse mais aussi lors du renouvellement cellulaire chez l'adulte. / Sponges (Porifera) are one of the earliest emerged animal lineages. They are thus considered as key species to retrace early evolution of genes and pathways underlying the emergence of multicellularity in metazoans. Among others, the Wnt pathways have been described as crucial modules controlling cell proliferation, cell communication, cell adhesion and cell motility during the early development of Bilaterians and Cnidarians. Therefore the study of these signaling pathways in more basally branching lineages is essential for unraveling the origin of animal body plans. I performed numerous bioinformatic analyses on different poriferan databases. One of my main results is that the last common ancestor of Porifera probably already possessed all the components of the Wnt pathways. Nevertheless, because, to date, all these components were only retrieved in the Oscarella genus (Homoscleromorpha lineage), several secondary gene losses would have occurred in other sponge lineages, namely Demospongia, Calcarea and Hexactinellida.In order to test whether or not these retrieved orthologous genes, are involved in patterning sponge body plan (as they do in Bilateria and Cnidaria), functional studies were implemented. These functional studies performed on two different lineages tend to confirm that Wnt signaling pathways were conserved from sponges to vertebrates to pattern animal body plan during both embryogenesis and cell renewal in adult.

No description available.