Übergewicht und Fettleibigkeit sind zu einem bedeutenden Gesundheitsproblem in den westlichen Industriestaaten geworden. In Untersuchungen an isolierten Blutgefäßen konnte gezeigt werden, dass das periadventitielle Fettgewebe einen antikontraktilen Effekt auf die Aorta der Ratte ausübt. Es konnte die Existenz eines transferablen antikontraktilen Faktors nachgewiesen werden, der Adventitium-Derived Relaxing Factor (ADRF) genannt wurde. In der vorliegenden Arbeit wurden zelluläre Mechanismen der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte untersucht. Die Freisetzung von ADRF ist ein kalziumabhängiger Prozess (EC50 ~ 4.7 mM). Durch den Einsatz von spezifischen Antagonisten der PKA (H-89, 9 muM) und Tyrosinkinase (Tyrphostin A25 10 muM, Genistein 10 muM) konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von ADRF vermutlich über die intrazellulären Signaltransduktionsmoleküle PKA und Tyrosinkinase reguliert wird. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wirkung des periadventitiellen Fettgewebes auf Mesenterialarterien der Ratte untersucht. Applikation von Serotonin, Phenylephrin und Endothelin I resultierten in einer bis zu 75 % abgeschwächten kontraktilen Antwort der Gefäßringpräparationen (+)fat im Vergleich zu Gefäßringen (-)fat. Die Applikation von U46619 resultierte in keiner signifikant unterschiedlichen kontraktilen Antwort. Cromakalim (100 nM) relaxierte vollständig Serotonin-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat, aber konnte nicht U46619-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat relaxieren. Bei Applikation von Kaliumchloridlösung (60 mM) bestand zwischen Gefäßringen (+)fat und (-)fat keine Differenz der kontraktilen Antwort. Die Blocker glattmuskulärer KV-Kanäle 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM) konnten den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes aufheben. Im Gegensatz dazu konnten Blocker von KATP-Kanälen (Glibenclamid, 3 muM), BK-Kanälen (Iberiotoxin, 100 nM), SK-Kanälen (Apamin, 1 muM), sowie unspezifische Kaliumkanalblocker (TEA, 1 mM; TPeA, 10 muM ) den antikontraktilen Effekt nicht aufheben. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass KV-Kanäle den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes in der Mesenterialarterie der Ratte vermitteln. / Obesity has grown to become an eminent health problem for the western industrialized countries. Increased visceral adipose tissue in obesity is associated with adverse cardiovascular events and hypertension. Recently, studies on isolated rat aortic ring preparations have shown that periadventitial adipose tissue produces a vasorelaxing factor. This factor was named adipocyte derived relaxing factor, ADRF. Using isolated rat aortic rings and isometric contraction measurements, this work was able to show that ADRF release depends on extracellular [Ca2+] (EC50 ~ 4.7 mM). ADRF release is strongly inhibited by the protein tyrosine kinase inhibitors genistein and tyrphostin A25 (AG82). Protein kinase A inhibition by H89 also inhibited ADRF release while the protein kinase G inhibitor KT5823 had no effect. In the second part, the effect of visceral perivascular adipose tissue on mesenteric rings was examined. The contractile response to serotonin, phenylephrine, and endothelin I was markedly reduced in intact vessels compared to vessels without periadventitial fat. The contractile response to U46619 or depolarizing high K+ containing solutions (60 mM) was similar in vessels with and without periadventitial fat. The K+ channel opener cromakalim induced relaxation of vessels precontracted by serotonin but not by U46619 or high K+ containing solutions (60 mM), suggesting that K+ channels are involved. The anti-contractile effect was abolished by inhibition of delayed-rectifier K+ channels with 4-aminopyridine (2 mM). Blocking other K+ channels with glibenclamide (3 muM), apamin (1 muM), TEA (1 mM), TPeA (10 muM) did not restore the vascular response in intact vessels. These results suggest that visceral perivascular adipose tissue controls mesenteric arterial tone locally. It induces vasorelaxation by activating delayed-rectifier K+ channels in vascular smooth muscle cells.

Schwankungen des arteriellen Blutdrucks (BP) im niederfrequenten Bereich (LF, 0.02-0.2 Hz) sind möglicherweise Ausdruck von endokrinen Regulationssystemen bei der Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Homöostase, wie beispielsweise des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Bei Untersuchungen an Ratten mit sogenannter "one-clip, two-kidney" (1C-2K) Goldblatt Hypertonie wurde ein Anstieg der LF Komponente des BP-Powerspektrums unter aktiviertem RAS gefunden. Trotz der bisherigen Untersuchungen blieb jedoch die Frage ungeklärt, ob dieser Anstieg LF(BP)-Power auf einer Stimulation des RAS beruht, oder durch die Blutdruckerhöhung selbst bedingt ist. Aus diesem Grund wurden die Auswirkungen eines stimulierten RAS auf BP-Oszillationen im LF-Bereich in dieser Studie untersucht, während ein Blutdruckanstieg pharmakologisch verhindert wurde. Zweiundzwanzig normotensive Wistar- und siebzehn normotensive Brown-Norway-Katholiek-Ratten wurden aus diesem Grunde chronisch mit einem Telemetriesender instrumentiert. Es erfolgten Blutentnahmen zur Reninaktivitsbestimmung, der BP wurde jeden zweiten Tag telemetrisch aufgezeichnet. Nach drei Wochen wurden die Tiere in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt. Entweder wurden die Tiere einer Behandlung mit Placebo zugewiesen (n=14 bei den Wistar-Ratten und n=8 bei den Brown-Norway-Katholiek-Ratten), oder sie erhielten eine Behandlung mit Hydralazin (n=8 bei den Wistar-Ratten und n=9 bei den Brown-Norway-Katholiek-Ratten, 40-120 mg/kg/Tag). Ein Silberclip (innerer Durchmesser 200 Mikrometer) wurde auf die linke Nierenarterie plaziert, eine erneute Blutentnahme erfolgte und der BP wurde für weitere drei Wochen gemessen. Hiernach wurde die Behandlung beendet, der Clip von der Nierenarterie entfernt und eine letzte Blutabnahme erfolgte. Abschließende Blutdruck-Registrierungen wurden über einen Zeitraum von drei Wochen durchgeführt. Die Power im LF-Bereich wurde aus den aufgezeichneten Blutdrucksignalen berechnet. Nach Implantation eines Nierenclips stieg der BP bei den mit Placebo behandelten Tieren signifikant an (+37 +/- 5.7 mmHg bei den Wistar-Ratten und +50 +/- 7.4 mmHg bei den Brown-Norway-Katholiek-Ratten, p / Low frequency (LF, 0.02-0.2 Hz) blood pressure (BP) fluctuations may result from cardiovascular regulation by endocrine systems such as the renin-angiotensin system (RAS). Studies employing one-clip, two-kidney (1C-2K) Goldblatt hypertension in rats demonstrated an increase in the LF component of the BP power spectrum. However it remains controversial, whether this increase in LF(BP)-Power is due to the stimulation of the RAS or to the elevation in BP itself. Therefore, we investigated the effect of RAS stimulation on LF(BP) fluctuation while the increase in BP was prevented pharmacologically. Twenty-two normotensive Wistar and seventeen Brown-Norway Katholiek rats were chronically instrumented with telemetric BP sensors, blood samples for measurement of the renin activity were taken and BP was monitored every other day. Three weeks later, rats were subjected to oral treatment with either placebo (n=14 in the Wistar rats and n=8 in the Brown-Norway Katholiek rats) or hydralazine (n=8 in the Wistar rats and n=9 in the Brown-Norway Katholiek rats, 40-120 mg/kg/day). A stainless steel clip (inner diameter 200 micrometer) was placed on the left renal artery, again blood samples were taken and BP was recorded for another three weeks. Finally, treatment was discontinued, the clip was removed from the renal artery, a last blood sample was taken and BP was monitored for a final period of three weeks. LF spectral power was calculated off-line from the recorded BP signal. After renal artery clipping BP significantly increased in placebo-treated rats (+37 +/- 5.7 mmHg in the Wistar rats, +50 +/- 7.4 mmHg in the Brown-Norway Katholiek rats, p