Übergewicht und Fettleibigkeit sind zu einem bedeutenden Gesundheitsproblem in den westlichen Industriestaaten geworden. In Untersuchungen an isolierten Blutgefäßen konnte gezeigt werden, dass das periadventitielle Fettgewebe einen antikontraktilen Effekt auf die Aorta der Ratte ausübt. Es konnte die Existenz eines transferablen antikontraktilen Faktors nachgewiesen werden, der Adventitium-Derived Relaxing Factor (ADRF) genannt wurde. In der vorliegenden Arbeit wurden zelluläre Mechanismen der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte untersucht. Die Freisetzung von ADRF ist ein kalziumabhängiger Prozess (EC50 ~ 4.7 mM). Durch den Einsatz von spezifischen Antagonisten der PKA (H-89, 9 muM) und Tyrosinkinase (Tyrphostin A25 10 muM, Genistein 10 muM) konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von ADRF vermutlich über die intrazellulären Signaltransduktionsmoleküle PKA und Tyrosinkinase reguliert wird. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wirkung des periadventitiellen Fettgewebes auf Mesenterialarterien der Ratte untersucht. Applikation von Serotonin, Phenylephrin und Endothelin I resultierten in einer bis zu 75 % abgeschwächten kontraktilen Antwort der Gefäßringpräparationen (+)fat im Vergleich zu Gefäßringen (-)fat. Die Applikation von U46619 resultierte in keiner signifikant unterschiedlichen kontraktilen Antwort. Cromakalim (100 nM) relaxierte vollständig Serotonin-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat, aber konnte nicht U46619-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat relaxieren. Bei Applikation von Kaliumchloridlösung (60 mM) bestand zwischen Gefäßringen (+)fat und (-)fat keine Differenz der kontraktilen Antwort. Die Blocker glattmuskulärer KV-Kanäle 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM) konnten den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes aufheben. Im Gegensatz dazu konnten Blocker von KATP-Kanälen (Glibenclamid, 3 muM), BK-Kanälen (Iberiotoxin, 100 nM), SK-Kanälen (Apamin, 1 muM), sowie unspezifische Kaliumkanalblocker (TEA, 1 mM; TPeA, 10 muM ) den antikontraktilen Effekt nicht aufheben. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass KV-Kanäle den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes in der Mesenterialarterie der Ratte vermitteln. / Obesity has grown to become an eminent health problem for the western industrialized countries. Increased visceral adipose tissue in obesity is associated with adverse cardiovascular events and hypertension. Recently, studies on isolated rat aortic ring preparations have shown that periadventitial adipose tissue produces a vasorelaxing factor. This factor was named adipocyte derived relaxing factor, ADRF. Using isolated rat aortic rings and isometric contraction measurements, this work was able to show that ADRF release depends on extracellular [Ca2+] (EC50 ~ 4.7 mM). ADRF release is strongly inhibited by the protein tyrosine kinase inhibitors genistein and tyrphostin A25 (AG82). Protein kinase A inhibition by H89 also inhibited ADRF release while the protein kinase G inhibitor KT5823 had no effect. In the second part, the effect of visceral perivascular adipose tissue on mesenteric rings was examined. The contractile response to serotonin, phenylephrine, and endothelin I was markedly reduced in intact vessels compared to vessels without periadventitial fat. The contractile response to U46619 or depolarizing high K+ containing solutions (60 mM) was similar in vessels with and without periadventitial fat. The K+ channel opener cromakalim induced relaxation of vessels precontracted by serotonin but not by U46619 or high K+ containing solutions (60 mM), suggesting that K+ channels are involved. The anti-contractile effect was abolished by inhibition of delayed-rectifier K+ channels with 4-aminopyridine (2 mM). Blocking other K+ channels with glibenclamide (3 muM), apamin (1 muM), TEA (1 mM), TPeA (10 muM) did not restore the vascular response in intact vessels. These results suggest that visceral perivascular adipose tissue controls mesenteric arterial tone locally. It induces vasorelaxation by activating delayed-rectifier K+ channels in vascular smooth muscle cells.

Zur Behandlung von Adipositas Grad III wird die chirurgische Therapie als einzig wirksame Strategie angesehen. Randomisierte Studien zum Vergleich von Adipositaschirurgie mit strukturierten konservativen Therapien liegen bisher nicht vor. Wir verglichen die Wirksamkeit beider Ansätze und randomisierten 64 adipöse Patienten (34 konservativ, 30 chirurgisch). Die chirurgische Therapie beinhaltete eine Magenband-Implantation, die konservative Therapie Ernährungsumstellung (-600 kcal/Tag; 25% Fettkalorien), Bewegungstherapie (2x45 Minuten Aqua-Gymnastik /Woche), verhaltenspsychologische Sitzungen und medikamentöse Therapie (Sibutramin 10 mg/Tag). Auswertbare Daten lagen von 20 konservativ und 10 chirurgisch behandelten Patienten vor. Die Körpergewichtsreduktion nach 1 Jahr betrug 13±9% in der konservativen und 15±3% in der chirurgischen Gruppe (p=ns). 90% des Gewichtsverlustes der konservativen Gruppe erfolgte in den ersten 4 Monaten. In beiden Gruppen besserten sich NBZ, HbA1c, Glucose-/Insulinfläche (AUC) des oGTT ähnlich. Wobei AUCIns der operativen Gruppe zunächst anstieg, während in der konservativen Gruppe eine deutliche signifikante Reduktion um 21%; (Wechselwirkung: p=0,01) resultierte. Die chirurgisch versorgten Patienten zeigten eine ausgeprägtere Reduktion der Nüchtern-Insulinresistenz (konservativ -26±33%, -38±16% chirurgisch); (p=ns). Die gemittelte Insulinsensitivität verbesserte sich mehr in der konservativen Gruppe. In beiden Gruppen konnte die antihypertensive und antidiabetische Therapie reduziert werden. Eine intensive konservative Therapie bewirkt bei Patienten mit Adipositas Grad III nach 1 Jahr eine ähnliche Gewichtsreduktion wie die Implantation eines Magenbandes. Beide Behandlungsstrategien verbessern den Glukosestoffwechsel, tendenziell größere Verbesserung postprandial in der konservativen Gruppe. Somit sollte auch bei Patienten mit hochgradiger Adipositas initial ein konservativer Behandlungsversuch unternommen werden. / Surgical treatment has been advocated as the only effective means to treat obesity stage III. However, randomized studies comparing surgical methods with structured conservative treatment approaches have not been conducted. We compared the efficacy of both strategies in 64 obese patients and randomized 34 patients in conservative therapy, 30 patients in surgical therapy. Surgical therapy included implantation of an adjustable gastric band. Conservative therapy incorporated dietary adjustment (-600 kcal/day; 25% fat calories), physical exercise (2x45 minutes exercise in water/week), psychological behavioral counseling and pharmacological therapy (sibutramine 10 mg/day). The full data set was obtained in 20 conservative and in 10 surgical treated patients. After one year, body weight had decreased 13±9% in the conservative and 15±3% in the surgical group (p=ns). In contrast to gastric banded patients 90% of weight loss in conservative group was happened in the fist 4 month. Fasting blood glucose, HbA1c, area under the curveGlucose/Insulin improved similarly in both groups. Whereas for the time of beginning in gastric banded group AUCIns increased, in conservative group decreased (-21%; interaction: p=0.01). Surgically treated patients exhibited a slightly greater reduction in fasting insulin resistance (conservative -26±33%, -38±16% surgical; p=ns). In contrast, averaged insulin sensitivity tended to improve slightly more in the conservative group. Antihypertensive and antidiabetic therapy could be reduced in both groups. Intense conservative therapy in patients with obesity stage III is over one year as effective as surgical therapy with an adjustable gastric band in reducing body weight. Both strategies improve glucose metabolism with a greater tendency in postprandial glucose metabolism in conservative group. Thus, severely obese patients should at least initially be submitted to a treatment trial with intense conservative therapy.

Hintergrund. Sibutramin ist ein Medikament, das häufig zur Gewichtsreduktion eingesetzt wird. Es hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung könnte zu arterieller Hypertonie führen. Methoden. In einer doppelt-blinden, randomisierten Cross-Over Studie untersuchten wir 11 junge, gesunde Probanden (7 Männer, 4 Frauen, Alter 27±2 Jahre, BMI 23.1±0.7Kg/m2). Sie nahmen 26 Stunden (h) und 14h vor Studienbeginn 10mg Sibutramin ein, und 2h vor Untersuchungsbeginn 20mg. Die Wirkung verglichen wir mit Placebo und der Kombination von Sibutramin und 200mg des Beta1-Adrenorezeptor-Blockers Metoprolol. Autonome Reflextests, eine graduelle Kipptischuntersuchung, Plasmakatecholamin-Bestimmungen und eine indirekt kalorimetrische Messung wurden durchgeführt. Herzfrequenz- und Blutdruckbestimmungen erfolgten kontinuierlich und nichtinvasiv. Wir zeichneten das Schlagvolumen, das Herzzeitvolumen und den peripheren Widerstand impedanzkardiografisch auf. Ergebnisse. Sibutramin verursachte einen leichten Anstieg der Herzfrequenz in Ruhe (p / Background. Sibutramine, a serotonin and norepinephrine transporter blocker, is widely used as an adjunctive obesitytreatment. Norepinephrine reuptake inhibition with sibutramine conceivably could exacerbate arterial hypertension andpromote cardiovascular disease. Methods. In 11 healthy subjects (7 men, age 27±2 years, body mass index 23.1±0.7 kg/m2), we compared the effect of sibutramine or matching placebo (ingested 26, 14, and 2 hours before testing) on cardiovascular responses to autonomic reflex tests and to a graded head-up tilt test. In addition, we tested sibutramine in combination with metoprolol. Testing was conducted in a double-blind and crossover fashion. Results. Supine systolic blood pressure was 113±3 mm Hg with placebo, 121±3 mm Hg with sibutramine (P

Als Metallopeptidase mit einem großen Substratspektrum hat die Neutrale Endopeptidase (Neprilysin, EC 3.4.24.11, NEP) Einfluss auf so verschiedene Krankheiten oder pathophysiologischen Vorgänge wie Hypertonie, die Alzheimersche Erkrankung oder krankhafte Prostataveränderungen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Beziehungen der NEP zur Alzheimerschen Erkrankung sowie zu zwei weiteren pathophysiologischen Veränderungen – einem erhöhten Alkoholkonsum unter Stress sowie zu Adipositas/Übergewicht – eingehend untersucht. In Bezug auf die Alzheimersche Erkrankung wurde der Frage nachgegangen, warum Mäuse und Ratten keine vollständige Alzheimer-Symptomatik ausbilden. Dabei wurde ein verlangsamter Abbau des murinen beta-Amyloid-Peptids im Gegensatz zur humanen Form gefunden und biochemisch charakterisiert. Diese Befunde wurden durch den Nachweis, dass das murine im Gegensatz zum humanen Abeta-Peptid keine Amyloidfibrillen ausbildet, komplettiert. Am Modell der NEP-Knockout-Maus wurde in freiwilligen Trinkversuchen ein Alkoholverbrauch beobachtet, der dem von C57BL6-Wildtyp-Mäusen vergleichbar war. Nach einem kurzzeitigen sozialen Stress nahm jedoch der Alkoholkonsum der NEP-Knockout-Mäuse für ca. 3 Wochen deutlich und nach einem weiteren Stress sogar für mehrere Monate zu. An NEP-Knockout-Mäusen wurde überdies erstmals ein übergewichtiger Phänotyp beschrieben, der der menschlichen polygenetischen Adipositas sehr ähnlich ist. Dieser Phänotyp wurde eingehend physiologisch und biochemisch sowie in Abhängigkeit von verschiedenen Futtersorten (fettreiche bzw. Kohlenhydrat-modifizierte Nahrung) charakterisiert. In diesem Rahmen wurde erstmals die Hydrolyse des orexigenen Peptids Galanin durch die NEP beschrieben. Erste Erklärungsansätze für die Ausprägung des übergewichtigen Phänotyps bei NEP-Knockout-Mäusen sowie die Eignung dieses Tiermodells als Modell der komplexen humanen Adipositas werden diskutiert. / As a metallopeptidase with a large substrate spectrum neutral endopeptidase (Neprilysin, EC 3.4.24.11, NEP) influences diseases or pathophysiological states as different as hypertonia, Alzheimer’s disease or pathologic changes of the prostate. In this work the relations of NEP to Alzheimer’s disease and to two other pathophysiologic changes – an increased alcohol consumption under stress conditions as well as to adiposity/obesity – were examined in detail. Regarding Alzheimer’s disease the question was addressed why mice and rats do not show a complete Alzheimer’s pathology. The hydrolytic rate of the murine beta-Amyloid peptide was found to be decreased in contrast to the human form. The hydrolysis was further characterized by biochemistry. These findings were completed by the confirmation that murine abeta peptide does not form amyloid fibrils in contrast to the human peptide. By using the NEP knockout-mouse model in a free-choice drinking paradigm these mice showed an alcohol consumption comparable to that of C57BL6 wildtype mice. However, after a temporary social stress the alcohol consumption of the NEP knockout-mice increased for approx. 3 weeks and after a further stress it remained on a higher level for several months. Moreover, an obese phenotype of NEP knockout-mice was described here for the first time. This phenotype was found to be very similar to the human polygenetic adiposity. It was physiologically and biochemicaly characterized in detail as well as its dependence on different food types (high-fat and carbohydrate-modified diet). Within this work the hydrolysis of the orexigenic peptide galanin by NEP was described for the first time. A first explanatory approach to the development of the obese phenotype in NEP knockout-mice as well as the suitability of this animal model as a model of the complex human obesity is discussed.