Ziel: Den Einfluss der Radikalität der Resektion eines Glioblastoma multiforme in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie auf das Survival heraus zu arbeiten. Methoden: Zwischen 1997 und 2000 wurden 55 Patienten, die an einem primären Glioblastoma multiforme erkrankten, einer Tumorresektion unterzogen. Von den 55 Patienten waren 36 männlich und 19 weiblich. Im Mittel erkrankten die Patienten mit 56 Jahren. Tumorresektion und Radiatio wurden bei allen Patienten durchgeführt. 20 Patienten wurden darüber hinaus noch mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Ergebnisse: Die Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, zeigten ein signifikant längeres Überleben (85 versus 44 weeks). Und die Patienten mit einem postoperativen Resttumor profitierten am meisten von der adjuvanten Chemotherapie (75 versus 39 weeks). Zusammenfassung: Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden zeigten ein signifikant längeres Überleben als die Patienten ohne diese Therapie. / Objective: To evaluate the influence of resection of a glioblastoma multiforme in combination with adjuvant chemotherapy regarding survival. Methods: From 1997 to 2000, 55 patients with primary glioblastoma multiforme underwent a tumor resection. Of the 55 patients 36 were male, 19 female, with an average age of 56 years. Tumor resection and radiatio were performed in all patients. 20 patients were treated additionally with chemotherapy. Results: Patients treated with chemotherapy displayed a significant longer survival (85 versus 44 weeks). And the patients with a residual postoperative tumor mass did benefit from adjuvant chemotherapy (75 versus 39 weeks). Conclusion: Patients treated with adjuvant chemotherapy had a significant longer survival then those without this therapy.

Hintergrund: Karzinoid-Tumoren des embryonalen Mitteldarms sind seltene intestinale neuroendokrine Tumoren, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose häufig Metastasen vorliegen. Im Gegensatz zu Karzinoiden des Vorderdarms und Respirationstraktes sind sie nicht mit der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) vergesellschaftet. Die Mechanismen ihrer Tumorigenesis sind weitgehend unbekannt. Methoden: Tumorgewebe acht sporadischer, maligner Dünndarm-Karzinoide war Objekt dieser Studie über Verlust der Heterozygotie ("Loss Of Heterozygosity" (LOH)) mit 131 fluoreszierenden Mikrosatelliten. DNA Sequenz-Analyse mit Oligonucleotid Primern, die Exon 8-11 des SMAD4/DPC4 Gens flankieren sowie immunhistochemische Färbung mit Smad4/DPC4 antikörpern wurde durchgeführt. Ergebnis: Chromosom 18 wies Deletionen in 88% der Tumoren auf. Alle außer einem Tumor hatten sowohl 18p als auch 18q verloren, in einem der Tumoren war eine kleine Region telomer zu den SMAD4/DPC4/DCC Genen auf 18q21 verloren. Andere Chromosomen waren nur in drei Tumoren betroffen. LOH auf Chromosom 11q13, dem MEN1 Lokus, wurde nicht gefunden.Sequenzierung der DNA und immunhistochemische Färbung für das SMAD4/DPC4 Gen zeigten keine Aberrationen. Diskussion: Die Funde der Chromosom 18 Deletionen weisen eindeutig auf ein entscheidendes Ereignis in der Tumorigenese von Karzinoiden des Mitteldarms hin. An der Entstehung dieser Tumoren könnte ein mutmaßliches Tumor Suppressor Gen beteiligt sein, welches auf Chromosom 18 lokalisiert ist. Dahingegen ist SMAD4/DPC4 wahrscheinlich nicht in die Tumorneogenese von Carcinois Tumoren involviert. / Background: Midgut carcinoid tumors are rare malignant tumors with origin in the neuroendocrine cells of the small intestine. Due to secretion of a variety of peptide hormones and biogenic amines they cause the carcinoid syndrome. Metastases are often present at first diagnosis. Despite this, patients have a realistic chance to survive for a prolonged period (30% (unresectable/metastatic disease) -79% (non-metastatic disease) 5-year survival rate) if treated by a combination of surgery and medication. Unlike their foregut counterparts, midgut carcinoid tumors are not or rarely associated with the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome. The genetic back-ground to tumorigenesis of these neoplasms is unknown. In contrast, the events involved in tumorigenesis of gastroenteropancreatic adenocarcinomas are better characterized with frequent mutations e.g. of the Smad4/DPC4, Smad2/MADR2/JV18-1 and DCC genes on chromosome 18. Methods: Eight metastatic midgut carcinoids were analysed by a genome-wide screening for loss of heterozygosity using 131 PCR-amplified fluorescent-labelled microsatellite markers. DNA sequence analysis using oligonucleotide primers flanking exons 8-11 of the Smad4/DPC4 gene and immunohistochemical staining with Smad4/DPC4 antibodies was performed. Results: Chromosome 18 was deleted in seven out of eight tumors (88%). All but one of these tumors had lost both 18p and 18q, the remaining tumor had lost the long arm but retained the short arm. Several other chromosomal alleles were lost in a subset of the tumors. Loss of heterozygosity (LOH) on chromosome 11q13, the MEN 1 locus, was not found. Smad4/DPC4 wild-type sequence and normal immunohistochemical staining for Smad4/DPC4 protein was found for all analysed tumors. Conclusions: Our finding of a high frequency of chromosome 18 deletions in 88% of the tumors strongly suggests that midgut carcinoid tumorigenesis might involve inactivation of a candidate tumor suppressor gene located in that region while Smad4/DPC4 is unlikely to be involved in that process. A more detailed analysis of the genetic events in midgut carcinoid tumors is warranted to clarify their neogenetic origin.

P-Glykoprotein als Produkt des MDR1-Gens stellt einen gut untersuchten Mediator der Multidrugresistenz (MDR) in humanen Malignomen dar. Die Überexpression dieses ABC-Transporters steht in Korrelation zu einer erniedrigten Tumorremission und einer kürzeren Überlebensrate der Patienten. Bisherige Versuche, das Protein über niedermolekulare Substanzen (MDR-Modulatoren) zu inhibieren, vermochten in allen bisherigen klinischen Studien nicht zu überzeugen, so daß diese bis heute keinen Eingang in Standardtherapieschemata gefunden haben. Ziel dieser Arbeit war es, mittels RNA-Interferenz Strategien die Expression von MDR1 zu hemmen und eine Reversion der zellulären Chemoresistenz sowohl im Zellkultur- als auch im Tiermodell zu erreichen. Für die in vitro Untersuchungen an drei humanen multidrug-resistenten Karzinomzellinien wurden verschiedene siRNA (short interfering) Duplexe und shRNA (short hairpin)-exprimierende Vektoren gegen die MDR1 mRNA entwickelt. Die Behandlung der Zellen mit siRNAs führte zu einer bis zu 91 %igen Inhibition der MDR1 mRNA-Expression und zu einer Sensitivierung der Zellen gegenüber dem Anthrazyklin um 89 %. Diese Effekte konnte über einen Zeitraum von drei bis fünf Tagen aufrechterhalten werden. Die stabile Expression von anti-MDR1 shRNAs führte in zwei der untersuchten Zellmodelle zu einer dauerhaften und kompletten Überwindung des MDR1-abhängigen Resistenzphänotyps. Im Mausmodell konnte durch intratumorale Applikation des anti-MDR1 shRNA-kodierenden Vektors mittels low-volume Jet-Injektion eine komplette Reversion der MDR1-Überexpression sowie eine Wiederherstellung der Chemosensitivität gegenüber Doxorubicin in dem resistenten Tumormodell erreicht werden. Die Effizienz der kombinierten Gen- und Chemotherapie wird durch die Verminderung des in vivo Tumorwachstums auf das Volumen des von der sensiblen Zellinien-abgeleiteten Tumors reflektiert. / Multidrug resistance (MDR) is the major cause of failure of effective chemotherapeutic treatment of disseminated neoplasms. The "classical" MDR phenotype of human malignancies is mediated by drug extrusion by the adenosine triphosphate binding cassette (ABC)-transporter P-glycoprotein (MDR1/P-gp). For stable reversal of "classical" MDR in three human cancer cell lines by RNA interference (RNAi) technology, two small interfering RNA (siRNA) constructs and four H1-RNA gene promoter-driven expression vectors encoding anti-MDR1/P-gp short hairpin RNA (shRNA) molecules were constructed. In all cellular systems, siRNAs could specifically inhibit MDR1 expression up to 91% at the mRNA and protein levels. Resistance against daunorubicin was decreased to a maximum of 89%. The introduction of anti-MDR1/P-gp shRNA expression vectors leads in two of the three human cancer cell lines to a complete reversion of the MDR phenotype. The reversal of MDR was accompanied by a complete suppression of MDR1/P-gp expression on mRNA and protein level, and by a considerable increased intracellular anthracyline accumulation in the anti-MDR1/P-gp shRNA-treated cells. In a mouse xenograft model a complete in vivo restoration of MDR1 overexpression and chemosensitivity to doxorubicin could be obtained by intratumorally jet-injected anti-MDR1 shRNA in a multidrug resistant human cancer tumor model.