Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des GPIIb/IIIa- Antagonisten Tirofiban auf die Vollblut-Konzentration des Phospholipase D Metaboliten Cholin (2- hydroxyethyltrimethylammonium, "whole blood cholin", WBCHO) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht. Die Phospholipase D hat eine Schlüsselfunktion bei der Destabilisierung atherosklerostischer Plaques, Aktivierung von Thrombozyten und Sekretion von Matrixmetalloproteinasen durch Makrophagen. Als Analyseverfahren für Cholin wurde die Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) in Verbindung mit der Massenspektrometrie (MS) eingesetzt. Die Klassifikation der Patienten erfolgte nach den aktuellen Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) und des American College of Cardiology (ACC) für das akute Koronarsyndrom. Aus einem Kollektiv von 342 Patienten wurden 32 Patienten mit akutem Koronarsyndrom in diese Studie aufgenommen, in zwei Gruppen mit jeweils 16 Patienten mittels matched pairs Technik unterteilt und analysiert. Eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Standard- Therapie Tirofiban. Es wurden Blutabnahmen bei Aufnahme, nach 3-6 Stunden und nach 12-24 Stunden gewonnen. Hieraus wurden Troponin I und T, Myoglobin, Kreatinkinase Isoenzym MB, sowie Vollblut-Cholin bestimmt. Es gab einen signifikanten Verlauf der WBCHO- Konzentration (p = 0,006) in der mit Tirofiban behandelten Gruppe im Gegensatz zur Gruppe die nur die Standardtherapie erhielt (p = 0,174). Für den Verlauf der Standardmarker (Myoglobin, Kreatinkinase, Troponin I und T), wurde keine signifikante Beeinflussung durch die Therapie mit Tirofiban nachgewiesen. Im Vergleich zu Troponin I und T, Myoglobin und Kreatinkinase hatte WBCHO das zeitlich früheste Maximum. WBCHO könnte als Markersubstanz der Phospholipase D Aktivität zusätzliche Informationen über die Möglichkeit einer Destabilisierung einer atherosklerotischen Plaque bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom geben. Dies könnte in Kombination mit anderen Markern eine verbesserte Risikostratifizierung in der Frühphase des akuten Koronarsyndroms ermöglichen. Zusätzlich scheint ein Monitoring der Tirofiban Therapie durch die WBCHO Konzentration möglich zu sein. / This research work deals with the measurement of the phospholipase D metabolite choline in patients with acute coronary syndrome (ACS) undergoing GPIIb/IIIa antagonist therapy. The influence of GPIIb/IIIa antagonists on concentration levels of the PLD metabolite 2- hydroxyethyltrimethylammonium in blood (whole blood choline, WBCHO) was studied. The activation of phospholipase D (PLD) has a key function in plaque destabilisation, activation of platelets and secretion of matrixmetalloproteinases by macrophages. For the detection of the PLD metabolite WBCHO high pressure liquid chromatography (HPLC) with a mass spectrometer (MS) was used. The classification of patients was performed according to the current guidelines of the European Society of Cardiology (ESC) and the American College of Cardiology (ACC). 32 patients with ACS out of a 342 patient study were included and analysed by matched pairs technique as two groups with 16 patients. One group was treated with Tirofiban (aggrastrat) in addition to standard therapy. Blood samples were taken at admission, after 3-6 hours and after 12-24 hours and in addition to the troponines, myoglobin and creatinkinase Isoenzyme MB, whole blood choline was analyzed. There was a significant (p = 0,006) decrease of WBCHO level in the group treated with Tirofiban in contrast to the reference group with no significant decrease (p = 0,174). The levels of conventional markers as troponin I and T, CK-MB mass and myoglobin had no significant changes in relationship to the Tirofiban therapy. WBCHO had the earliest maximum in contrast to all other markers. We concluded that WBCHO can be used as an additional early risk marker in ACS. Since GPIIb/IIIa- antagonist- therapy may influence WBCHO level, WBCHO has potential to be used for monitoring of therapy.

An Herzinsuffizienz sind in Deutschland weit mehr als 1 Mio. Menschen erkrankt. Ihre Häufigkeit steigt stetig an. Die Herzinsuffizienz wird als dominierende Herz-Kreislauf-Erkrankung des 21. Jahrhunderts angesehen. Die Hauptursache der Herzinsuffizienz ist die koronare Herzerkrankung besonderes nach stattgehabtem Myokardinfarkt. Sowohl für den akuten Myokardinfarkt als auch für die sich auf dieser Basis entwickelnde Herzinsuffizienz werden Veränderungen im Stoffwechsel der Sauerstoffradikale als pathophysiologisch bedeutsam angesehen. Es wird angenommen, dass als Folge der akuten Myokardischämie oxidativer Stress im Myokard hervorgerufen wird. Dieser kann über die akute Infarktphase hinaus prolongieren. Dadurch werden Mechanismen induziert (Hypertrophie und Apoptose, Störung myokardialer Signaltransduktion), die letztlich zur Herzinsuffizienz führen. Folgerichtig sollten therapeutische Maßnahmen, die zu einer Minimierung von oxidativem Stress führen, protektiv wirken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde am Modell des Ligaturinfarktes der Ratte gezeigt, dass es in der Akutphase des Infarktes (30-36 h nach Ligatur) zu gesteigertem oxidativen Stress kommt. Dieser ließ sich anhand gesteigerter myokardialer Konzentration an Lipidperoxiden, die mit einer verminderten Konzentration antioxidativer Enzyme im Herz kombiniert war, dokumentieren. Werden solche Tiere 6 Wochen nach Ligatur untersucht, weisen sie im Herz im Vergleich zu scheinoperierten Tieren eine signifikant erhöhte Konzentration von Lipidperoxiden als Zeichen gesteigerten oxidativen Stresses auf. Parallel dazu werden typische Zeichen einer Herzinsuffizienz (Herzhypertrophie, erhöhter LVEDP, verminderte Kontraktilität) beobachtet. Wurden solche Tiere beginnend nach der akuten Myokardphase mit dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Beta-Blocker Metoprolol behandelt - von beiden ist bekannt, dass sie protektiv in den Stoffwechsel der Sauerstoffradikale eingreifen können - wurde ein geringerer myokardialer oxidativer Stress beobachtet, der mit einer verminderten Ausprägung der morphologischen und funktionellen Herzinsuffizienzzeichen einherging. Die kombinierte Gabe von Beta-Blocker und ACE-Hemmer erwies sich dabei sowohl in der Reduktion von oxidativem Stress als auch in ihrem Einfluss auf Herzfunktion und Morphologie den Einzeltherapien überlegen. Als wesentlich für die Reduktion von oxidativem Stress durch Beta-Blockade und ACE-Hemmung wurde die kompensatorische Zunahme des enzymatischen antioxidativen Schutzes im Herz (GSH-Px, SOD) ausgewiesen. / In Germany, more than 1 million people suffer from heart failure and the incidence is continuously growing. Consequently, heart failure is accepted to be the dominant disease of the heart and circulatory system in the 21st century. The main reason for heart failure is coronary heart disease in general, and especially myocardial infarction (MI). Changes in the oxygen radical metabolism are thought to be essential in the pathogenesis of myocardial infarction and heart failure as its important consequence. It is supposed that, as a result of myocardial ischemia, oxidative stress arises in the heart, which can activate and prolong mechanisms (hypertrophy, apoptosis, disturbed signal transduction) well documented to result in heart failure. Consequently, treatment, which reduces the myocardial oxidative stress, should be beneficial. Using the model of ligature infarction in rats, our study shows increased myocardial oxidative stress in the acute phase of MI (30-36 h after ligature) documented by increased concentration of lipid peroxides (LPO) combined with reduced activity of the antioxidative enzymes. When the animals were analyzed 6 weeks after ligature in comparison to sham operated animals, increased oxidative stress and in parallel typical signs for heart failure (myocardial hypertrophy, increased LVEDP, reduced contractility) were observed. Treatment of the animals starting after acute myocardial infarction with the ACE-inhibitor Ramipril and the beta-blocker Metoprolol - both are known to interfere protectively with the oxygen radical metabolism - reduced the myocardial oxidative stress and the morphological and functional signs of failing heart. This effect was most impressive after combined treatment with Metoprolol and Ramipril. The elevated enzymatic antioxidative defense (GSH-Px, SOD) which we found in the heart after beta-blockade and ACE inhibition could be the reason.