Die autosomal-dominant vererbte Familiäre Hypercholesterinämie ist durch eine exzessive Erhöhung der LDL-Serumcholesterinspiegel gekennzeichnet und bedingt aufgrund einer prämaturen Atherosklerose den frühzeitigen Tod der Patienten. Da ursächlich ein defekter LDL-Rezeptor (LDL-R) zugrundeliegt, der durch Mutationen im Bereich des LDL-R-Gens hervorgerufen wird, kommt der Gentherapie als potentieller Behandlungsmöglichkeit ein besonderer Stellenwert zu. Diese Arbeit untersuchte den Einfluß einer Virusdosiseskalation auf Cholesterinsenkung und Langzeitexpression im adenoviral vermittelten LDL-R-Gentransferversuch im Kaninchenmodell. Hierfür wurden 7 Watanabe Heritable Hyperlipidemic Kaninchen, welche an einer vergleichbaren kongenitalen Hypercholesterinämie durch einen LDL-R-Defekt leiden, mit unterschiedlichen Dosierungen eines Adenovirus des Serotyps 5 therapiert, der die Gensequenz für den humanen LDL-R enthielt. Vor und nach Therapie wurden Bestimmungen der Serumcholesterinkonzentrationen und LDL-Stoffwechselkinetiken mit 125I-LDL sowie semiquantitative szintigraphische Auswertungen durch 111In-LDL-Scans durchgeführt. Hierbei mußte festgestellt werden, dass die adenoviral vermittelte transgene Expression des LDL-R durch die Bestimmung des Serumcholesterins nicht korrekt wiedergegeben wird. Denn zum einen konnte bei der Bestimmung des Serumcholesterins ein dosisabhängiger Effekt beobachtet werden, dieser zeigte sich bei den Stoffwechselkinetiken mit 125I-LDL und bei den Scanuntersuchungen mit 111-In-LDL jedoch nicht. Zum anderen kam es innerhalb von 12-18 Tagen nach Gentransfer zu einem Wiedererreichen der Serumcholesterinausgangswerte, wohingegen die in vivo-Stoffwechselkinetiken eine erhöhte Abbaurate radiomarkierter LDL und die Szintigraphie eine LDL-R-Expression über die gesamte Dauer des Experimentes von 120 Tagen belegten. / Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominantly inherited disease characterized by an exzessive elevation of serum LDL cholesterol which leads to premature atherosclerosis and an early death of the patients. As the reason is a defective LDL receptor (LDLR) caused by mutations in the gene encoding LDLR, gene therapy plays an increasingly important role as a treatment possibility. This paper examined the influence of an escalation of the virus dose on the cholestorol reduction and long-term expression in the adenovirally mediated LDLR gene therapy experiment using a rabbit animal model. To facilitate this 7 Watanabe Heritable Hyperlipidemic rabbits, suffering from an equivalent congenital hypercholesterolemia due to a LDLR defect, were treated with different doses of a serotype 5 adenovirus which contained the gene sequence of the human LDLR. Pre and post gene therapy measurements of the serum cholesterol levels and kinetics of LDL metabolism with 125I-LDL were performed, as well as semiquantitative scintigraphic analysis of 111In-LDL scans. The finding was that the adenovirally mediated transgene expression of the LDLR was not correctly reflected by the measurement of the serum cholesterol levels. This was because of a dose dependant effect concerning the measurements of the serum LDL cholesterol levels, which did not appear regarding the kinetics of LDL metabolism with 125I-LDL and the scans with 111In-LDL. Moreover, the serum cholesterol levels reached their initial value within 12-18 days post gene transfer whilst the in vivo-kinetics of LDL metabolism showed an increased catabolic rate of radiolabeled LDL and the scintigraphy indicated a LDLR expression for the whole period of the experiment lasting 120 days.

Die Plaqueruptur in der Koronararterie ist nach heutiger Vorstellung Ursache des akute Koronarsyndrom. Ziel der Arbeit war die Optimierung der koronaren Plaquedarstellung in der Magnetresonanztomographie. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden zwei spezifische Probleme der koronaren Plaquedarstellung bearbeitet: Erstens die ateminduzierte Herzbewegung und zweitens die hohe Auflösung, die erforderlich ist, um Plaques in den Koronarien darstellen zu können. Die prospektive Navigator-Gating-Technik wird eingesetzt, um ateminduzierte Artefakte der Herzbewegungen zu korrigieren. Die Herzbewegung wird dabei anhand der craniocaudalen Bewegung des Diaphragmas korrigiert. Durch Unterschiedliche Lagerung des Probanden wurde versucht, die Bewegung des Herzens während der Atmung zu minimieren und die anteroposteriore Komponente der Atmung, die nicht korrigiert werden kann, zu unterdrücken. Die Bewegungsmessungen wurden mit Navigatoren durchgeführt. Die extrem hohen Auflösungen die für eine Plaquedarstellung erforderlich sind erzeugen, durch das geringe Volumen was pro Voxel angeregt wird, sehr wenig Signal. Durch den Einsatz der Spiral-Technik kann theoretisch mehr Signal erzeugt werden. Es wurden Plaquedarstellung der Karotiden und der Koronarien in konventioneller Technik und in Spiral -Technik durchgeführt und das Signal und Kontrast zu Rauschverhältnis verglichen. Das Ergebnis der Bewegungsmessung des Herzens war, dass die Rückenlage die beste Lagerungsmethode für die prospektive Navigator-Gating-Technik ist. Die Plaquedarstellung in den Karotiden zeigte ein statistisch signifikant höheres Signal und Kontrast zu Rauschverhältnis in Spiral-Technik als in konventioneller Technik. Eine Plaquedarstellung in den Koronarien war mit einer Auflösung von 0,273mm mal 0,273mm bei einer Schichtdicke von 0,2mm nur in Spiraltechnik möglich. / The main cause of the acute coronary syndrome is plaque rupture. The aim of the study was to optimize magnetic resonance coronary plaque imaging. To achieve this goal tow specific problems of coronary plaque imaging were investigated. First the heart motion during breathing and second the high spatial resolution, which is necessary to display coronary plaque. The prospective navigator gating technique is used in cardiac magnetic resonance to suppress respiratory motion of the heart. The respiratory heart motion is corrected on the basis of the feed to head motion of the diaphragm. Different patient position were tested to suppress the anterior posterior breathing motion of the heart, because this motion component can not be corrected for. The motion measurements were done with navigators. High spatial resolutions result in a low signal. The spiral technique acquires theoretical more signal than standard techniques. Plaque imaging of the carotid arteries and the coronary arteries were done in spiral and in standard technique. The signal to noise were compared for both techniques. The results of the motion measurements of the heart were: the supine position should be preferred in cardiac magnetic resonance imaging. The spiral technique in the carotid arteries had a significant higher signal to noise ration compared to the standard technique. Coronary plaque imaging was only possible in spiral technique, with a resolution of 0.273 times 0.273mm and slice thickness of 0.2mm.