Gestationdiabetes (GDM) ist eine der häufigsten Schwangerschaftserkrankungen mit einer Inzidenz von 3-10% je nach untersuchter Population. GDM ist definiert als eine erstmals in der Schwangerschaft diagnostizierte Glukosetoleranzstörung. Die kindlichen Komplikationen resultieren aus der maternalen Hyperglykämie , die zu erhöhten fetalen Blutglukosespiegeln und reaktivem fetalen Hyperinsulinismus führt. Der fetale Hyperinsulinsmus gilt als Ursache für die typische Diabetes assoziierte fetale und neonatale Morbidität, wie Makrosomie, verzögerte Lungenreife, Totgeburten, neonataler Hypoglykämie und nicht zu vergessen, einem lebenslang erhöhten Risiko für Diabetes. Die Behandlung des GDM konzentriert sich auf eine strenge Stoffwechselkontrolle zur Vermeidung von maternaler Hyperglykämie. Dies erfordert Diät und intensive Blutzuckerselbstkontrolle bei allen und zusätzliche Insulintherapie bei 30% der Schwangeren. Trotz dieser Intervention ist die Rate an neonatalen Komplikationen weiterhin erhöht. Das primäre Ziel der in der vorgelegten Habilitationsschrift zusammengefassten Studien war, zu bestimmen, in welchem Ausmaß die maternalen Glukosewerte in Schwangerschaften , die nach dem Standardmanagement behandelt wurden, prädiktiv sind für kindliche Morbidität sowohl in der frühen als auch im späteren Verlauf der Schwangerschaft. In einem zweiten Schritt wollten wir untersuchten, ob die Einbeziehung des fetalen Wachstums das Outcome verbessert und als Mittel zu antenatalen Risikoabschätzung hilfreich ist. Wir fanden eine ausgezeichnete Korrelation zwischen dem Grad der maternalen Hyperglykämie und der Morbidität in der Frühschwangerschaft. Die Höhe der Nüchternglukosewerte zum Zeitpunkt der Diagnose war der stärkste Prädiktor für kongenitale Fehlbildungen in einer großen Kohorte von 3700 Frauen. Dahingegen waren weder die diagnostischen Kriterien für GDM noch die Werte der mütterlichen Blutzuckertagesprofile prädiktiv für Morbidität in späteren Verlauf der Schwangerschaft. Entgegen der Übereinkunft, dass die Diagnose GDM mindestens zwei pathologische Werte in einem oralen Glukosetoleranztest erfordert, fanden wir bereits bei einem pathologischen Wert eine erhöhte Rate an fetalem Hyperinsulinismus, Makrosomie und neonataler Hyperglykämie. Im Gegensatz dazu war das Vorliegen einer maternalen Adipositas eng mit der Entstehung einer fetalen Makrosomie assoziiert. Wir wählten den fetalen Abdominalumfang (AU) als Mass für Makrosomie, da sich dieser als hervorragender Prädiktor für die Entstehung einer Diabetes assoziierten Maskrosomie erwiess. Zudem sahen wir eine gute Korrelation der fetalen Insulinspiegel, indirekt bestimmt über das Insulin im Fruchtwasser , und dem fetalen AU. Nach unseren Daten, schließt ein AU < 75. Perzentile das Vorliegen eines gravierenden Hyperinsulinismus aus. Basierend auf dieser Erkenntnis führten wir drei Interventionsstudien durch, bei denen die Indikation für Insulintherapie bei Schwangeren mit GDM primär nach dem fetalen AU gestellt wurde. Wir konnten zeigen, dass dieser Therapieansatz, der Insulintherapie auf Frauen mit Risiko für neonatale Morbidität , definiert als AU > 75. Perzentile , konzentriert, in einer niedrigeren Makrosomie- und Sektiorate resultiert, wenn bei Schwangerschaften mit AU > 75. Perzentile trotz maternaler Normoglykämie Insulin gegeben wird. Anderseits konnte 40% der Frauen mit Hyperglykämie eine Insulintherapie erspart werden ohne Verschlechterung des Outcomes , da der Fet während der gesamten Schwangerschaft ein normales Wachstum zeigte. Im Gegenteil, bei diesen Frauen war die Rate an Wachstumsretardierung deutlich geringer als in der Standardgruppe, in der hyperglykämische Frauen mit Insulin behandelten wurden trotz normalem oder bereits grenzwertigem fetalen Wachstum. Zusammenfassend lässt sich feststellen , das bei Schwangerschaften mit GDM die maternalen Blutzuckerwerte ein guter Prädiktor sind für Morbidität in der Frühschwangerschaft , jedoch nur begrenzt hilfreich sind, einen fetalen Hyperinsulinismus und seine Folgen hervorzusagen. Die Einbeziehung der fetalen Makrosomie als klinisches Zeichen eines möglichen Hyperinsulinismus, ermöglicht, die intensive Intervention durch Insulintherapie auf Schwangere zu konzentrieren mit erhöhten Risiko für neonatale Morbidität. / Gestational diabetes (GDM) is one of the most frequent disorders in pregnancy. The incidence ranges between 3-10% dependent on the background diabetes risk of the investigated population. GDM is defined as any glucose intolerance diagnosed first in pregnancy. The implications for the offspring result from the maternal hyperglycemia which leads to increased fetal blood glucose concentration and reactive fetal hyperinsulinism. Fetal hyperinsulinism is the cause for the diabetes associated fetal and neonatal morbidity, like macrosomia, delayed maturity of lungs and liver, stillbirth , neonatal hypoglycemia and an increased risk for diabetes in later life. Treatment of GDM focuses on tight glucose control to avoid maternal hyperglycemia. This requires diet and intensive self glucose monitoring for all women and additionally insulin therapy in 30% of the patients. Despite good glucose control the rate of neonatal morbidity is still elevated compared to pregnancies without glucose intolerance. The primary goal of the presented work was to determine to what extend maternal glycemia in GDM pregnancies treated according to the standard management predicts morbidity as well in early as well as in late pregnancy. In a second step, we investigated whether inclusion of fetal growth pattern improves the neonatal outcome and provides an additional tool for antenatal risk assessment. We found an excellent correlation between the level of maternal hyperglycemia and morbidity in early pregnancies. The fasting glucose at diagnosis of GDM was the strongest predictor for congenital anomalies in a large cohort of 3700 women with GDM. In later pregnancy, we were faced with a different situation. The data of our studies indicated that neither the current diagnostic criteria nor the maternal glucose values during therapy reliably predict neonatal morbidity. The diagnosis of GDM requires two elevated values in an oral glucose tolerance test but we found elevated amniotic fluid insulin, neonatal macrosomia and hypoglycemia even in women with only one elevated value. The values of the daily glucose profiles had not been predictive for the development of fetal macrosomia defined as an abdominal circumference (AC) > 90the percentile. In contrast, maternal obesity was tightly related to excessive fetal growth. We choose the fetal AC to diagnose intrauterine macrosomia since the fetal AC revealed to be an excellent predictor for neonatal macrosomia. Additionally, the fetal AC showed a good correlation to the fetal insulin levels determined by measurements of amniotic fluid insulin. A fetal AC > 75th percentile reliable excluded severe hyperinsulinism in our population. Based on this knowledge we performed three intervention studies where the decision for insulin therapy in women with GDM was predominately based on the fetal AC measurement. We could show that insulin therapy concentrated on pregnancies at risk for morbidity, defined as AC > 75th percentile, is a safe approach which results in a lower rate of neonatal macrosomia when insulin is given in pregnancies with AC > 75th percentile despite of normal maternal glucose level. On the other side, insulin could be avoided in 40% of the women with hypergylcemia since the fetal AC stayed < 75th percentile. In these women, the outcome even could be improved since insulin therapy in pregnancies with normal growth resulted in a high rate of growth retardation in the study group treated according the standard management. In summary, in pregnancies with GDM maternal blood glucose predicts morbidity in early pregnancy but it is of limited value to predict fetal hyperinsulinsm and it’s sequelae. The inclusion of fetal growth pattern in the considerations of therapy offers the opportunity to concentrate intensive intervention on pregnancies at high risk for morbidity.

Die prospektive Studie untersuchte den Verlauf von Hochrisikoschwangerschaften mit zwischen 24/0 und 34/0 Schwangerschaftswochen erstmals diagnostiziertem ARED-Flow in der Arteria umbilicalis hinsichtlich ihres fetal outcome im Vergleich zu einer nach Gestationsalter gematchten Kontrollgruppe. Während der Studiendauer von 1995-1999 wurden 60 Feten aus Einlingsschwangerschaften mit ARED-Flow in der Umbilikalarterie in die Beobachtung einbezogen. Feten mit Malformationen und Chromosomenanomalien wurden ausgeschlossen. Die Beobachtung erfolgte mit wiederholten Doppler-Messungen der arteriellen und venösen Gefäße, mit CTG und mütterlichen Parametern. Eine Entbindung wurde eingeleitet, wenn sich entweder die fetalen Parameter verschlechterten (68%), wie ein Reverse Flow im Ductus venosus oder späte Dezelerationen im CTG oder eine mütterliche Indikation gegeben war (28%), wie das Auftreten einer Präeklampsie. Gemäß Protokoll wurden 50% der Feten mit ARED-Flow 6 Tage nach Erstdiagnose entbunden. Bei mütterlicher Indikation war dies bereits nach 4 Tagen, bei fetaler Indikation nach 7 Tagen der Fall. Im Ergebnis zeigte sich eine Mortalität von 38% mit 23 Verstorbenen (16 intrauteriner Fruchttod und 7 postnataler Tod), die meisten intrauterinen Fruchttode (14) traten bei einem Schwangerschaftsalter unter 29/0 SSW auf. 44 Feten wurden lebend geboren. Die lebendgeborenen Feten wurden in drei Gruppen A, B und C nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter eingeteilt. Zwischen 24/0 und 28/6 SSW (Gruppe A) betrug die Mortalität 36%, zwischen 29/0 und 31/6 SSW (Gruppe B) 10% und ab 32/0 SSW (Gruppe C) 8%. Signifikante Unterschiede zwischen den drei Gruppen zeigten sich bezüglich des Auftretens von periventrikulärer Leukomalazie (nur A: 36%), von neurologischen Auffälligkeiten (A: 73%, B: 45%, C: 8%), von Atemnotsyndrom (A: 100%, B: 35%, C: 8%) und hinsichtlich der Apgar-Werte nach 5 und 10 Minuten. Die 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow wurden einer nach Schwangerschaftswochen gematchten Kontrollgruppe normgewichtiger Frühgeborener gegenübergestellt. Zwischen den Feten mit ARED-Flow und der Kontrollgruppe konnten verschiedene signifikante Unterschiede festgestellt werden: In der ARED-Gruppe fanden sich niedrigere pH-Werte (p=0,001), ein geringeres Geburtsgewicht (p=0.0001), häufigeres Auftreten von bronchopulmonaler Dysplasie (p=0.002) und von Darmkomplikationen (p=0.01). Weitere beobachtete Parameter, wie z.B. peri- und intraventrikuläre Hämorrhagien, neurologische Auffälligkeiten, waren nicht signifikant verschieden. Allerdings war das Risiko postnatal zu versterben in der ARED-Gruppe 8-fach erhöht. Es ergibt sich der Rückschluss, dass die Diagnose ARED-Flow eine Gruppe ernsthaft hypotropher hypoxämischer Feten umschreibt, die eine hohe Mortalitäts- und Morbiditätsrate aufweist. Die Mortalität ist tendenziell bei niedrigem Schwangerschaftsalter bei der Entbindung (vor 29/0 SSW), bei extrem niedrigem Geburtsgewicht (unterhalb der 3. Perzentile), bei Vorliegen von spät auftretenden Dopplerveränderungen (wie Reverse Flow in der Arteria umbilicalis oder pathologischem venösen Doppler) erhöht. Obwohl die Inzidenz peri- und intraventrikulärer Hämorrhagien (16%) und neurologischer Defizite (40%) hoch war, erwies sich dieser Unterschied gegenüber den Frühgeborenen der Kontrollgruppe als nicht signifikant. Es kann angenommen werden, dass eine Verlängerung der Schwangerschaft unter venöser Dopplerkontrolle das fetal outcome verbessert. / The study examined prospectively the progression of high-risk pregnancies in cases of ARED flow in the Arteria umbilicalis detected between 24/0 and 34/0 weeks gestation in respect of their fetal outcome compared with a gestational age-matched control group. During the 1995-99 study period, 60 fetuses from singleton pregnancies with ARED flow in the umbilical artery were included in the study. Fetuses with malformations and anoiploidy were excluded. Surveillance was performed by repeated Doppler measurements of arterial and venous vessels, CTG and maternal parameters. Delivery was induced when either fetal parameters deteriorated (68%), as in the case of reverse flow in the Ductus venosus or late decelerations in CTG, or when maternal indication (28%) was given, as when pre-eclampsia occurred. Following our protocol, 50% of fetuses with ARED flow were delivered 6 days after the first diagnosis. In the event of maternal indication, this took place after 4 days, with fetal indication after 7 days. The results showed a mortality rate of 38% with 23 deaths (16 intrauterine and 7 postnatal). The majority of intrauterine deaths (14) occurred under 29/0 weeks of term. 44 fetuses were born live. The fetuses born live were divided into Groups A, B and C in line with gestational age on delivery. Mortality between 24/0 and 28/6 weeks pregnancy (Group A) was 36%, between 29/0 and 31/6 weeks (Group B) 10%, and 8% from 32/0 weeks onward (Group C). Significant variations between the three groups was indicated in the incidence of periventricular leukomalacia (only A:36%), neurological development (A:73%, B:45%, C:8%), respiratory syndrome (A:100%, B:35%, C:8%), and in relation to the Apgar values after 5 and 10 minutes. The 44 fetuses with ARED flow born live were compared with a control group of preterm neonates of average weight and similar gestational age. Various significant differences could be shown between ARED flow fetuses and the control group: the ARED group showed lower pH values (p=0.001), lower birth weight (p=0.0001), and a higher incidence of broncho-pulmonal dysplasia (p=0.002) and of intestinal complications (p=0.01). Other observed parameters such as peri- and intraventricular haemorrhage and neurological development were not significantly different. Nevertheless, the risk of postnatal death was 8 times higher in the ARED group. It has to be concluded that diagnosis of ARED flow encompasses a group of severely hypotrophic, acidemic fetuses showing high rates of mortality and morbidity. Mortality tends to increase in the case of low gestational age on delivery (up to 29/0 weeks), in cases of extremely low birth weight (less than 3%), and in incidences of late Doppler changes (such as reverse flow in the umbilical artery or pathological venous Doppler). Although the incidence of peri- and intraventricular haemorrhages (16%) and neurological defects (40%) was high, compared with the neonates of the control group it was insignificant; It can be assumed that prolongation of pregnancy using venous Doppler improves the fetal outcome.