Einleitung: Die steigende Prävalenz adipöser Menschen führt weltweit zu einer relevanten Morbidität, die auch junge Frauen im geschlechtsreifen Alter betrifft. Damit gerät der Themenkomplex Adipositas und assoziierte Komplikationen auch im Hinblick auf die Versorgung Schwangerer in den Fokus. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Adipositasprävalenz und hiermit assoziierte maternale und fetale Risikofaktoren zwischen 2006 und 2011 in einem lokalen Kollektiv zu untersuchen. Material und Methoden: Die retrospektive Analyse umfasste alle maternalen und fetalen Daten von Patientinnen, die 2006 und 2011 an der Universitätsfrauenklinik Würzburg von einem Einling entbunden wurden. Die deskriptive Statistik umfasste die Prävalenz von Adipositas und Gewichtszunahme, maternale Risikofaktoren, Schwangerschaftskomplikationen und fetales Outcome. Ergebnisse: Unsere Analyse umfasste 2838 Patientinnen mit Einlingsgraviditäten, die in den Jahren 2006 (n=1292) und 2011 (n=1545) an der Uniklinik Würzburg entbunden haben. Es zeigte sich, dass weder der initiale BMI noch die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft zwischen 2006 und 2011 signifikant anstiegen. Die Mehrheit der übergewichtigen (71%) oder adipösen (60,4%) Patientinnen überstieg die empfohlene Gewichtszunahme. Die Prävalenz von adipositasassoziierten Erkrankungen wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie stiegen signifikant an und waren mit einem hohen initialen BMI assoziiert. Während Übergewichtigkeit nicht mit einer Terminüberschreitung assoziiert war, wurden adipöse Patientinnen signifikant häufiger per Sectio caesarea entbunden. Das Geburtsgewicht war 2011 signifikant höher als 2006, wobei keine signifikanten Änderungen im fetalen Outcome dargestellt werden konnten. Schlussfolgerung: Es gibt einen Trend zu vermehrter Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Assoziierte Risikofaktoren wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie sind erhöht. / Objective: To compare prevalence and associated risk factors of obesity during pregnancy in 2006 and 2011 Study Design: Maternal and fetal records of women who delivered at the University of Wuerzburg after a 5-year-period (2006 and 2011) were retrospectively analyzed concerning the prevalence of obesity and associated maternal and fetal complications Results: Our analyses included 2838 mothers with singleton pregnancies who delivered in 2006 (n=1293) or 2011 (n=1545) in our department. We observed that neither pre-pregnancy BMI nor weight gain increased significantly over time. But especially the majority of all included overweight (71%) or obese (60.4%) mothers gained more weight than recommended by the Institute of Medicine (IOM). Obesity-associated illnesses such as gestational diabetes and pre-existing hypertension increased significantly over time and were shown to be associated with high pre-pregnancy BMI as well as preeclampsia and gestational hypertension. Obesity was not associated with prolonged pregnancy but was significantly associated with cesarean section. Fetal birth weight was significantly increased in 2011 when compared to 2006, while fetal outcome for term infants did not seem to be impaired by maternal overweight or obesity. Conclusion: There is a trend to increasing weight gain during pregnancy and a majority of mothers especially those with a high pre-pregnancy BMI exceed weight gain recommendations. Associated risk factors such as gestational diabetes, hypertension and delivery by cesarean section are increased.

Diabetes mellitus is a global health problem, where the risk of diabetes increases rapidly due to the lifestyle changes. Patients with type II diabetes have many complications with increased risk of morbidity and mortality. High levels of insulin may lead to DNA oxidation and damage. Several studies proposed that hyperinsulinemia may be an important risk factor for various types of cancer. To investigate insulin signaling pathway inducing oxidative stress and genomic damage, pharmaceutical and natural compounds which can interfere with the insulin pathway including PI3K inhibitors, resveratrol, lovastatin, and RAD-001 were selected due to their beneficial effects against metabolic disorder. Thus, the anti-genotoxic potential of these compounds regarding insulin-mediated oxidative stress were investigated in normal rat kidney cells in vitro. Our compounds showed protective effect against genotoxic damage and significantly decreased reactive oxygen specious after treatment of cells with insulin with different mechanisms of protection between the compounds. Thus, these compounds may be attractive candidates for future support of diabetes mellitus therapy. Next, we explored the link between gestational diabetes mellitus and genomic damage in cells derived from human blood. Moreover, we investigated the influence of estradiol, progesterone, adrenaline and triiodothyronine on insulin-induced genomic damage in vitro. First, we studied the effect of these hormones in human promyelocytic leukemia cells and next ex vivo with non-stimulated and stimulated peripheral blood mononuclear cells. In parallel, we also measured the basal genomic damage using three conditions (whole blood, non-stimulated and stimulated peripheral blood mononuclear cells) in a small patient study including non-pregnant controls with/without hormonal contraceptives, with a subgroup of obese women, pregnant women, and gestational diabetes affected women. A second-time point after delivery was also applied for analysis of the blood samples. Our results showed that GDM subjects and obese individuals exhibited higher basal DNA damage compared to lower weight nonpregnant or healthy pregnant women in stimulated peripheral blood mononuclear cells in both comet and micronucleus assays. On the other hand, the DNA damage in GDM women had decreased at two months after birth. Moreover, the applied hormones also showed an influence in vitro in the enhancement of the genomic damage in cells of the control and pregnant groups but this damage did not exceed the damage which existed in obese and gestational diabetes mellitus patients with high level of genomic damage. In conclusion, insulin can induce genomic damage in cultured cells, which can be modulated by pharmaceutical and naturals substances. This may be for future use in the protection of diabetic patients, who suffer from hyperinsulinemia during certain disease stages. A particular form of diabetes, GDM, was shown to lead to elevated DNA damage in affected women, which is reduced again after delivery. Cells of affected women do not show an enhanced, but rather a reduced sensitivity for further DNA damage induction by hormonal treatment in vitro. A potential reason may be an existence of a maximally inducible damage by hormonal influences. / Diabetes mellitus stellt eine globales Gesundheitsproblem dar, das aufgrund der sich ändernden Lebensführung rapide ansteigt. Bei Patienten mit Diabetes Typ II kommt es verstärkt zu Komplikationen, was eine erhöhte Morbidität und Mortalität zur Folge hat. Ein hoher Insulinspiegel kann zur DNA-Oxidation und damit zu DNA-Schäden führen. Diverse Studien postulieren, dass Hyperinsulinämie ein entscheidender Risikofaktor für verschiedene Krebserkrankungen darstellt. Zur Untersuchung des Insulin- Signaltransduktionsweg, über den oxidativer Stress und daraus resultierender Genomschäden induziert werden, wurden aus diversen Pharmazeutika und Naturstoffen, welche den Insulin-Signalweg beeinträchtigen, PI3K Inhibitoren, Resveratrol, Lovastatin und RAD-001 aufgrund ihrer positiven Effekte bei Stoffwechselerkrankungen, ausgewählt. Mit diesen Verbindungen wurde die anti-Genotoxizität (Schutzwirkung) hinsichtlich des durch Insulin induzierten oxidativen Stresses und Genomschadens in einer primären Nierenzelllinie der Ratte in vitro untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten protektive Effekte der ausgewählten Substanzen hinsichtlich genotoxischer Schäden sowie einen signifikanten Rückgang reaktiver Sauerstoffspezies bei insulinbehandelten Zellen, wobei der Wirkmechanismus zwischen den Substanzen jedoch unterschiedlich war. Somit handelt es sich bei den untersuchten Stoffen um äußerst interessante Verbindungen, die in der Zukunft Diabetes mellitus Therapien unterstützen könnten. Außerdem untersuchten wir den Zusammenhang zwischen Schwangerschaftsdiabetes und Genomschäden in humanen Blutzellen. Dafür verwendeten wir neben humanen HL-60 Zellen nicht stimulierte sowie mit Hilfe von Phytohemagglutinin (PHA) zur Aufnahme des Zellzyklus stimulierte periphere mononukleäre Blutzellen von gesunden sowie von Gestationsdiabetes betroffenen Probandinnen. Wir analysierten zunächst den Einfluss von Östradiol, Progesteron, Adrenalin und Triiodthyronin auf den Genomschaden dieser Zellen in vitro.. Parallel dazu bestimmten wir in die basalen Genomschäden im Vollblut, in nicht stimulierten sowie in PHA-stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen. Diese Studie schloss nicht-schwangere Frauen mit bzw. ohne Einnahme hormoneller Kontrazeptiva sowie je eine Subgruppen mit übergewichtigen Frauen, gesunden schwangeren Frauen und Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes ein. Bei Schwangeren wurde einige Zeit nach der Entbindung eine zweite Blutuntersuchung durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes sowie übergewichtige Frauen im Vergleich zu normalgewichtigen, nicht-schwangeren Frauen sowie gesunden schwangeren Frauen mehr basale DNA-Schäden sowohl im Comet-Assay als auch im Mikrokern-Test in stimulierten peripheren mononuklearen Zellen aufweisen. Des Weiteren sanken die DNA-Schäden bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes zwei Monate nach der Geburt. Darüber hinaus verstärkten die verwendeten Hormone in vitro die zellulären Genomschäden, jedoch überstiegen sie nicht die größere Menge an DNA-Schäden, welche bei übergewichtigen Frauen bzw. Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes nachgewiesenen wurden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Insulin Zellschäden in vitro induzieren kann, die jedoch durch Pharmazeutika und Naturstoffen reguliert werden können. Diese Erkenntnis könnte zukünftig Diabetespatienten helfen, die an Hyperinsulinämie leiden. Schwangerschaftsdiabetes, eine besondere Form des Diabetes, führt zu erhöhten DNASchäden bei betroffenen Frauen, die sich nach der Geburt jedoch wieder verringern. Die Zellen betroffener Frauen zeigen keine erhöhte, sondern vielmehr eine verminderte Sensitivität für weiteren DNA-Schäden durch hormonelle Behandlung in vitro. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, dass eine maximal induzierbare Zahl an DNASchäden, die durch hormonelle Einflüsse bzw. daraus resultierenden Aktivierungen von Signalkaskaden hervorgerufen werden können, existiert.

Während der Schwangerschaft vollziehen sich im Körper der Frau verschiedene Adaptionsmechanismen, um eine bestmögliche Versorgung für das heranwachsende Kind zu gewährleisten. Bei fortschreitender Gravidität entwickelt sich eine physiologische Insulinresistenz. Gelingt es den maternalen Betazellen des Pankreas‘ nicht, diese zu kompensieren, kann eine diabetische Stoffwechsellage bis hin zur Ausbildung eines Gestationsdiabetes (GDM) entstehen. Adipozytokine beeinflussen direkt lokale und periphere metabolische, endokrinologische sowie immunologische Prozesse. Inwieweit sie in der Gravidität eine Rolle spielen, ist bislang nicht hinreichend geklärt. In verschiedenen Studien wurde eine Beziehung zwischen den Fettgewebshormonen und der Glukosetoleranz in der Schwangerschaft nachgewiesen. Im Rahmen dieser Dissertation sollte eine Analyse zur Glukosetoleranz und zu Adipozytokinserumspiegeln bei Frauen unmittelbar nach der Entbindung vorgenommen werden. Ergebnisse oraler Glukosetoleranztests von gesunden Frauen 24 Stunden postpartal (n=65) wurden mit denen einer nicht-schwangeren, gesunden Kohorte (n=30) verglichen. Maternale und neonatale anthropometrische Daten wurden in Zusammenhang zu Adipozytokinen gestellt. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT) postpartal konnten in dieser Studie signifikant verminderte Blutglukose – sowie nüchtern – Proinsulinspiegel in der nicht-schwangeren Kontrollgruppe nachgewiesen werden, wohingegen die nüchtern-C-Peptidspiegel erhöht waren. Weiterhin zeigten sich postpartal signifikant niedrigere Adiponektin-, aber höhere sOB-R- (soluble leptin receptor) sowie Leptinspiegel der NGT-Mütter im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine Beziehung zwischen Adipozytokinserumspiegeln und Parametern der Glukosetoleranz bzw. Adipositas demonstriert werden. Daraus lässt sich die These ableiten, dass Frauen in der frühen Phase nach der Entbindung ähnliche biochemische Konstellationen wie beim metabolischen Syndrom, der gestörten Glukosetoleranz oder bei Störungen des Adipozytokinsystems aufweisen.

Adipokine sind Proteine, die aus dem Fettgewebe freigesetzt werden. Viele dieser Fettzell-sezernierten Proteine sind bei Adipositas dysreguliert und beeinflussen das Risiko für kardiometabolische Folgeerkrankungen. Die vorliegende Arbeit untersucht daher im Speziellen die neuartigen Adipokine Angiopoietin-like protein 8/Betatrophin, Irisin, Progranulin, Adipocyte fatty acid-binding protein (AFABP) und Fibroblast growth factor 21 (FGF21) als potentiellen Link zwischen dem Fettgewebe sowie den kardiometabolischen Erkrankungen Niereninsuffizienz und Gestationsdiabetes (GDM). Die Grundlage der vorliegenden Arbeit bilden humane Studien in Patienten mit chronischer und akuter Niereninsuffizienz sowie in Patientinnen mit GDM. Zudem wurden einzelne Ergebnisse der humanen Studien in einer großen Kohortenstudie mit >1000 Probanden verifiziert. Des Weiteren wurden einzelne Adipokine in tierexperimentellen Studien genauer untersucht, um kausale Assoziationen zu detektieren. Hierdurch gelang es, bestimmte Regulationsmuster von Adipokinen in den kardiometabolischen Erkrankungen Niereninsuffizienz und GDM zu erkennen, um so mögliche pharmakologische Targets zu identifizieren. Bei Frauen mit GDM könnte insbesondere Angiopoietin-like protein 8/Betatrophin in Zukunft als pharmakologisches Target in Betracht kommen. Andere Adipokine zeigen jedoch bei GDM unterschiedliche Regulationen im Vergleich zu Diabetes mellitus Typ 2. Hier müssen zunächst weitere Untersuchungen die exakten Pathomechanismen für diese divergierenden Ergebnisse identifizieren. In den Studien zu chronischer und akuter Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass insbesondere die Adipokine Progranulin, AFABP und FGF21 direkt mit der Nierenfunktion assoziiert sind. Andere Adipokine wie z.B. Angiopoietin-like protein 8/Betatrophin scheinen nicht renal eliminiert zu werden. Basierend auf diesen Ergebnissen muss nun untersucht werden, ob bestimmte Adipokine eine kausale Rolle in der Entwicklung und Progression einer Niereninsuffizienz spielen. Zusammenfassend wurden somit verschiedene Adipokine in kardiometabolischen Risikoerkrankungen charakterisiert. Es konnten mögliche zukünftige pharmakologische Targets für die Behandlung von Niereninsuffizienz sowie für die bei GDM zugrundeliegende Insulinresistenz identifiziert werden.:1. Einleitung 1.1 Adipokine 1.2 Adipokine sind dysreguliert bei Adipositas 1.3 Adipokine bei kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz 1.4 Definition der Krankheitsentitäten Niereninsuffizienz und Gestationsdiabetes als kardiometabolische Risikoerkrankungen 1.4.1 Chronische Niereninsuffizienz 1.4.2 Akute Niereninsuffizienz 1.4.3 Gestationsdiabetes 1.5 Hypothese 2. Methoden 2.1 Humane Studien 2.1.1 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz 2.1.2 Patienten mit akuter Niereninsuffizienz 2.1.3 Patientinnen mit Gestationsdiabetes 2.1.4 Humane Querschnittsstudien 2.2 Tierexperimentelle Studien 2.2.1 Tiere mit akuter Niereninsuffizienz: nephrektomierte Sprague Dawley-Ratten 2.2.2 Tiere mit chronischer Niereninsuffizienz: eNOS-/- C57BLKS db/db-Mäuse 2.3 Charakterisierung und Assays 2.4 Statistik 3. Resultate 3.1 Angptl8/Betatrophin 3.2 Irisin 3.3 Progranulin 3.4 AFABP 3.5 FGF21 4. Diskussion und Ausblick 5. Anlagen 5.1 Anlage 1: Erklärungen zur vorgelegten Habilitationsschrift 5.2 Anlage 2: Lebenslauf 5.3 Anlage 3: Publikationsverzeichnis 5.4 Anlage 4: Danksagung 5.5 Anlage 5: Referenzen

Adipositas und die damit verbundenen Begleiterkrankungen zeigen einen deutlichen Anstieg der Prävalenz in der Bevölkerung. Auch für die Schwangerschaft gilt starkes Übergewicht als Risikofaktor für metabolische und vaskuläre Komplikationen wie Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und Präeklampsie (PE). In den letzten 20 Jahren wurde eindrücklich nachgewiesen, dass eine Dysregulation von Fettzell-sezernierten Proteinen, sogenannten Adipokinen, ursächlich zu GDM und PE beitragen könnte. Zu Beginn der Dissertation lagen jedoch nur unzureichende Daten über die Regulation des Insulinresistenz-induzierenden, anti-adipogenen und anti-angiogenen Adipokins Preadipocyte factor-1 (Pref-1) bei GDM und PE vor. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Regulation von zirkulierendem Pref-1 bei GDM und PE sowie seine Expression in der Plazenta. Bei 74 Patientinnen mit GDM konnte kein signifikanter Unterschied der Pref-1 Konzentrationen (0.40 µg/l) verglichen zu 74 Gesunden (0.42 µg/l) (p = 0.655) festgestellt werden (Wurst U et al., Cytokine 2015; 71: 161–164). Es zeigte sich in der Kohorte eine unabhängige Assoziation zwischen Pref-1 und Schwangerschaftsalter bei der Blutentnahme, Triglyzeriden, Kreatinin, Body Mass Index und C reaktivem Protein (p < 0.05). In einer Studienkohorte von 51 Schwangeren mit PE wurden signifikant niedrigere Serumspiegel von Pref-1 (0.49 µg/l) im Vergleich zu 51 gesunden Schwangeren (0.68 µg/l) (p < 0.001) gemessen (Schrey S, Wurst U, et al., Cytokine 2015; 75: 338–343). In der multiplen Regressionsanalyse waren PE, Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Blutentnahme sowie zirkulierendes Leptin unabhängige Prädiktoren für Pref-1. Im peripartalen Zeitraum zeigte sich ein akuter und deutlicher Abfall von zirkulierendem Pref-1 im mütterlichen Blut und das Adipokin wurde immunhistochemisch im Plazentagewebe nachgewiesen. Die Daten dieser Studien sind vereinbar mit den Hypothesen, dass Pref-1 mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend produziert wird, die Plazenta zur Sekretion des Adipokins aktiv beiträgt sowie das Adipokin bei PE dysreguliert ist. Weiterführende Untersuchungen im Tiermodell sowie prospektive Studien sind notwendig, um die Signifikanz von Pref-1 bei GDM und PE näher zu untersuchen.

Während der Schwangerschaft vollziehen sich im Körper der Frau verschiedene Adaptionsmechanismen, um eine bestmögliche Versorgung für das heranwachsende Kind zu gewährleisten. Bei fortschreitender Gravidität entwickelt sich eine physiologische Insulinresistenz. Gelingt es den maternalen Betazellen des Pankreas‘ nicht, diese zu kompensieren, kann eine diabetische Stoffwechsellage bis hin zur Ausbildung eines Gestationsdiabetes (GDM) entstehen. Adipozytokine beeinflussen direkt lokale und periphere metabolische, endokrinologische sowie immunologische Prozesse. Inwieweit sie in der Gravidität eine Rolle spielen, ist bislang nicht hinreichend geklärt. In verschiedenen Studien wurde eine Beziehung zwischen den Fettgewebshormonen und der Glukosetoleranz in der Schwangerschaft nachgewiesen. Im Rahmen dieser Dissertation sollte eine Analyse zur Glukosetoleranz und zu Adipozytokinserumspiegeln bei Frauen unmittelbar nach der Entbindung vorgenommen werden. Ergebnisse oraler Glukosetoleranztests von gesunden Frauen 24 Stunden postpartal (n=65) wurden mit denen einer nicht-schwangeren, gesunden Kohorte (n=30) verglichen. Maternale und neonatale anthropometrische Daten wurden in Zusammenhang zu Adipozytokinen gestellt. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT) postpartal konnten in dieser Studie signifikant verminderte Blutglukose – sowie nüchtern – Proinsulinspiegel in der nicht-schwangeren Kontrollgruppe nachgewiesen werden, wohingegen die nüchtern-C-Peptidspiegel erhöht waren. Weiterhin zeigten sich postpartal signifikant niedrigere Adiponektin-, aber höhere sOB-R- (soluble leptin receptor) sowie Leptinspiegel der NGT-Mütter im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine Beziehung zwischen Adipozytokinserumspiegeln und Parametern der Glukosetoleranz bzw. Adipositas demonstriert werden. Daraus lässt sich die These ableiten, dass Frauen in der frühen Phase nach der Entbindung ähnliche biochemische Konstellationen wie beim metabolischen Syndrom, der gestörten Glukosetoleranz oder bei Störungen des Adipozytokinsystems aufweisen.:Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung in die Thematik 1.1 Kohlenhydratstoffwechsel in der Schwangerschaft 1.1.1 Adipozytokine 1.1.1.2 Adiponektin 1.1.1.2 Leptin und der lösliche Rezeptor (sOB-R)1.1.1 1.2 Promotionsprojekt - Ziel und Fragestellung 1.2.3 Hintergrund und Fragestellung 1.2.3 Methoden 1.2.3 Ergebnisse 2 Publikation 3 Zusammenfassung und Interpretation der Arbeit 4 Literatur I Erklärung über das eigenständige Abfassen der Arbeit II Publikation III Dank

Ziel: In der vorliegenden Studie wurden kontinuierliche Blutzuckertagesprofile über 48 h bei Schwangeren unterschiedlicher Glukosetoleranz erhoben und mit der Ernährung zu häuslichen Bedingungen verglichen. Ergebnisse: Bei den Gestationsdiabetikerinnen wurden statistisch signifikant länger Konzentrationen über 130 mg/dl gemessen als bei den gesunden Schwangeren. Keine Unterschiede ergaben sich in Bezug auf folgende Werte: Mittelwert, Zeitdauern mit Blutzuckerwerten < 50 mg/dl, >120 mg/dl, >140 mg/dl, >150 mg/dl. Periprandial wurden bei den Gestationsdiabetikerinnen und den Schwangeren mit IGT signifikant höhere Maximalwerte im Anschluss an die Mahlzeit gemessen, als bei gesunden Schwangeren. Keine Unterschiede ergaben sich hinsichtlich der Anfangswerte und der Area under the curve. In einigen Gruppen bestanden positive Korrelationen zwischen der Zufuhr von Disacchariden und Parametern der Glukosemessung, in der Gruppe der Gestationsdiabetikerinnen bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Stärkekonsum und dem Mittelwert der Glukosemessung. Nach Mahlzeiten, deren Hauptkohlenhydratquelle mit einem höheren glykämischen Index nach Jenkins attribuiert war, fiel die Glukosereaktion größer aus, als bei Mahlzeiten mit niedrigem glykämischem Index. Zusammenfassung: In dieser prospektiven Studie konnte mit Hilfe der Technik der kontinuierlichen Glukosemessung die Verbindung zwischen Blutzuckertagesprofil und Ernährungsgewohnheiten zu häuslichen- also nicht klinisch- artifiziellen- Bedingungen hergestellt werden. / Objective: In the present study continuous glucose profiles in pregnant women with various levels of glucose tolerance were evaluated and compared with their diet in domestic conditions. Results: In women with GDM significantly longer periods with glucose levels above 130 mg/dl were measured than in healthy women. No differences were assessed as to average glucose levels and periods with glucose levels < 50 mg/dl, >120 mg/dl, >140 mg/dl, >150 mg/dl. In pregnant women with gestational diabetes or impaired glucose tolerance higher maximum glucose levels after a meal were found than in healthy women. No differences were found as to glucose levels at the beginning of the meal and area under the curve. In some groups positive correlations were calculated between intake of disaccharides and the glucose measurement, in gestational diabetic women a negative correlation between intake of starch and the average of the glucose level was found. After meals in which the main carbohydrate source was attributed with a high glycemic index change of the glucose level was higher than after meals with a low glycemic index. Conclusion: In the present prospective study we established the relation between glucose profiles measured by the method of continuous glucose monitoring and dietary habits in domestic conditions in pregnant women.

Gestationdiabetes (GDM) ist eine der häufigsten Schwangerschaftserkrankungen mit einer Inzidenz von 3-10% je nach untersuchter Population. GDM ist definiert als eine erstmals in der Schwangerschaft diagnostizierte Glukosetoleranzstörung. Die kindlichen Komplikationen resultieren aus der maternalen Hyperglykämie , die zu erhöhten fetalen Blutglukosespiegeln und reaktivem fetalen Hyperinsulinismus führt. Der fetale Hyperinsulinsmus gilt als Ursache für die typische Diabetes assoziierte fetale und neonatale Morbidität, wie Makrosomie, verzögerte Lungenreife, Totgeburten, neonataler Hypoglykämie und nicht zu vergessen, einem lebenslang erhöhten Risiko für Diabetes. Die Behandlung des GDM konzentriert sich auf eine strenge Stoffwechselkontrolle zur Vermeidung von maternaler Hyperglykämie. Dies erfordert Diät und intensive Blutzuckerselbstkontrolle bei allen und zusätzliche Insulintherapie bei 30% der Schwangeren. Trotz dieser Intervention ist die Rate an neonatalen Komplikationen weiterhin erhöht. Das primäre Ziel der in der vorgelegten Habilitationsschrift zusammengefassten Studien war, zu bestimmen, in welchem Ausmaß die maternalen Glukosewerte in Schwangerschaften , die nach dem Standardmanagement behandelt wurden, prädiktiv sind für kindliche Morbidität sowohl in der frühen als auch im späteren Verlauf der Schwangerschaft. In einem zweiten Schritt wollten wir untersuchten, ob die Einbeziehung des fetalen Wachstums das Outcome verbessert und als Mittel zu antenatalen Risikoabschätzung hilfreich ist. Wir fanden eine ausgezeichnete Korrelation zwischen dem Grad der maternalen Hyperglykämie und der Morbidität in der Frühschwangerschaft. Die Höhe der Nüchternglukosewerte zum Zeitpunkt der Diagnose war der stärkste Prädiktor für kongenitale Fehlbildungen in einer großen Kohorte von 3700 Frauen. Dahingegen waren weder die diagnostischen Kriterien für GDM noch die Werte der mütterlichen Blutzuckertagesprofile prädiktiv für Morbidität in späteren Verlauf der Schwangerschaft. Entgegen der Übereinkunft, dass die Diagnose GDM mindestens zwei pathologische Werte in einem oralen Glukosetoleranztest erfordert, fanden wir bereits bei einem pathologischen Wert eine erhöhte Rate an fetalem Hyperinsulinismus, Makrosomie und neonataler Hyperglykämie. Im Gegensatz dazu war das Vorliegen einer maternalen Adipositas eng mit der Entstehung einer fetalen Makrosomie assoziiert. Wir wählten den fetalen Abdominalumfang (AU) als Mass für Makrosomie, da sich dieser als hervorragender Prädiktor für die Entstehung einer Diabetes assoziierten Maskrosomie erwiess. Zudem sahen wir eine gute Korrelation der fetalen Insulinspiegel, indirekt bestimmt über das Insulin im Fruchtwasser , und dem fetalen AU. Nach unseren Daten, schließt ein AU < 75. Perzentile das Vorliegen eines gravierenden Hyperinsulinismus aus. Basierend auf dieser Erkenntnis führten wir drei Interventionsstudien durch, bei denen die Indikation für Insulintherapie bei Schwangeren mit GDM primär nach dem fetalen AU gestellt wurde. Wir konnten zeigen, dass dieser Therapieansatz, der Insulintherapie auf Frauen mit Risiko für neonatale Morbidität , definiert als AU > 75. Perzentile , konzentriert, in einer niedrigeren Makrosomie- und Sektiorate resultiert, wenn bei Schwangerschaften mit AU > 75. Perzentile trotz maternaler Normoglykämie Insulin gegeben wird. Anderseits konnte 40% der Frauen mit Hyperglykämie eine Insulintherapie erspart werden ohne Verschlechterung des Outcomes , da der Fet während der gesamten Schwangerschaft ein normales Wachstum zeigte. Im Gegenteil, bei diesen Frauen war die Rate an Wachstumsretardierung deutlich geringer als in der Standardgruppe, in der hyperglykämische Frauen mit Insulin behandelten wurden trotz normalem oder bereits grenzwertigem fetalen Wachstum. Zusammenfassend lässt sich feststellen , das bei Schwangerschaften mit GDM die maternalen Blutzuckerwerte ein guter Prädiktor sind für Morbidität in der Frühschwangerschaft , jedoch nur begrenzt hilfreich sind, einen fetalen Hyperinsulinismus und seine Folgen hervorzusagen. Die Einbeziehung der fetalen Makrosomie als klinisches Zeichen eines möglichen Hyperinsulinismus, ermöglicht, die intensive Intervention durch Insulintherapie auf Schwangere zu konzentrieren mit erhöhten Risiko für neonatale Morbidität. / Gestational diabetes (GDM) is one of the most frequent disorders in pregnancy. The incidence ranges between 3-10% dependent on the background diabetes risk of the investigated population. GDM is defined as any glucose intolerance diagnosed first in pregnancy. The implications for the offspring result from the maternal hyperglycemia which leads to increased fetal blood glucose concentration and reactive fetal hyperinsulinism. Fetal hyperinsulinism is the cause for the diabetes associated fetal and neonatal morbidity, like macrosomia, delayed maturity of lungs and liver, stillbirth , neonatal hypoglycemia and an increased risk for diabetes in later life. Treatment of GDM focuses on tight glucose control to avoid maternal hyperglycemia. This requires diet and intensive self glucose monitoring for all women and additionally insulin therapy in 30% of the patients. Despite good glucose control the rate of neonatal morbidity is still elevated compared to pregnancies without glucose intolerance. The primary goal of the presented work was to determine to what extend maternal glycemia in GDM pregnancies treated according to the standard management predicts morbidity as well in early as well as in late pregnancy. In a second step, we investigated whether inclusion of fetal growth pattern improves the neonatal outcome and provides an additional tool for antenatal risk assessment. We found an excellent correlation between the level of maternal hyperglycemia and morbidity in early pregnancies. The fasting glucose at diagnosis of GDM was the strongest predictor for congenital anomalies in a large cohort of 3700 women with GDM. In later pregnancy, we were faced with a different situation. The data of our studies indicated that neither the current diagnostic criteria nor the maternal glucose values during therapy reliably predict neonatal morbidity. The diagnosis of GDM requires two elevated values in an oral glucose tolerance test but we found elevated amniotic fluid insulin, neonatal macrosomia and hypoglycemia even in women with only one elevated value. The values of the daily glucose profiles had not been predictive for the development of fetal macrosomia defined as an abdominal circumference (AC) > 90the percentile. In contrast, maternal obesity was tightly related to excessive fetal growth. We choose the fetal AC to diagnose intrauterine macrosomia since the fetal AC revealed to be an excellent predictor for neonatal macrosomia. Additionally, the fetal AC showed a good correlation to the fetal insulin levels determined by measurements of amniotic fluid insulin. A fetal AC > 75th percentile reliable excluded severe hyperinsulinism in our population. Based on this knowledge we performed three intervention studies where the decision for insulin therapy in women with GDM was predominately based on the fetal AC measurement. We could show that insulin therapy concentrated on pregnancies at risk for morbidity, defined as AC > 75th percentile, is a safe approach which results in a lower rate of neonatal macrosomia when insulin is given in pregnancies with AC > 75th percentile despite of normal maternal glucose level. On the other side, insulin could be avoided in 40% of the women with hypergylcemia since the fetal AC stayed < 75th percentile. In these women, the outcome even could be improved since insulin therapy in pregnancies with normal growth resulted in a high rate of growth retardation in the study group treated according the standard management. In summary, in pregnancies with GDM maternal blood glucose predicts morbidity in early pregnancy but it is of limited value to predict fetal hyperinsulinsm and it’s sequelae. The inclusion of fetal growth pattern in the considerations of therapy offers the opportunity to concentrate intensive intervention on pregnancies at high risk for morbidity.

Worauf schon die Literatur hinweist, kann mit dieser Studie bestätigt werden: Eine langfristige metabolische Kontrolle stellt einen essentiellen Faktor in der adäquaten Betreuung von GDM Patientinnen dar. Dies wird nicht nur durch eine IGT bei einem Drittel der Probandinnen, sondern auch durch durchschnittlich höhere Insulin- und Kortisolspiegel 5,5 Jahre nach der Erkrankung bestätigt. Die Objektivierung einer psychiatrischen Beeinträchtigung oder Einschränkung neuropsychologischer Funktionen aufgrund einer persistierenden Hyperglykämie konnte nicht eindeutig bestätigt werden. In Gedächtnistests sowie im subjektiven psychischen und somatischen Befinden konnten nur tendenzielle Unterschiede gemessen werden. Dies gilt auch in Abhängigkeit von der metabolischen Kontrolle unabängig eines zu Grunde liegenden Gestationsdiabetes. Auch wenn die Studie keine kognitive Beeinträchtigung nachweisen konnte, sind Störungen durch langfristige metabolische Dysfunktionen nicht auszuschliessen. Bei der Durchführung weiterer derartiger Studien sind unbedingt die von uns einbezogenen Stoffwechselparameter (Kortisol, Insulin und Glukose) mit Einfluss auf die Kognition einzubeziehen. Ein regelmässiges Follow-Up der Schwangeren mit Gestationsdiabetes sollte in jedem Fall erfolgen, um einen postpartalen Typ-2-Diabetes mellitus rechtzeitig zu erkennen und therapieren zu können. / This study can confirm the importance of long term metabolic control in GDM Patients as the existing literature is already pointing out. It is an essential aspect in the adequate support of patients with gestational diabetes. It is shown not only by an impaired glucose tolerance in one third of GDM Patients but also by insuline and glucagon levels above average 5.5 Years after the concerning pregnancy. The objectification of psychiatric impairment or impairment in neuropsychological functions due to persistent hyperglycaemia could not be proved clearly. In memory tests as in psychological or somatic findings we could only measure tendencies without significant differences. This counts also for the metabolic control itself without the existence of preceding gestational diabetes. Even though there were no cognitive impairments proven, we could not exclude any disturbances due to long term metabolic dysfunction. With the execution of future studies, metabolic parameter that we used (Insulin, Glucagone, Glucose) should be included as influencing parameter to cognitive functions. A Follow Up in GDM Patients should be performed regularly in any case, not only to exclude the development of a possible diabetes mellitus.

Der Gestationsdiabetes ist eine der häufigsten Erkrankungen in der Schwangerschaft. Obwohl der Zusammenhang zwischen den Blutzuckerwerten und der Morbidität der Schwangeren und des Kindes hinreichend belegt ist, gibt es bemerkenswert viele klinisch relevante Fragen, die bisher nur unzureichend untersucht wurden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einigen Fragestellungen aus diesem Themenbereich, unter Einbeziehung einer neuen Methode der Glukosemessung, der kontinuierlichen Glukosemessung. In Deutschland wird in der Schwangerschaft lediglich ein Urin-Stix als Screening-Methode auf Gestationsdiabetes durchgeführt. Die wenigen Publikationen, die sich mit der Sensitivität des Urin-Stix zur Detektion des Gestationsdiabetes beschäftigen, zeigen eine nur geringe Sensitivität. Die in unserem Hause durchgeführte Untersuchung an 1001 Schwangeren bestätigt die bisherigen Ergebnisse an einer großen Fallzahl und weist zudem noch eine deutliche Abhängigkeit der Glukosurie-Rate von den diastolischen Blutdruckwerten nach. Eine weitere Untersuchung wurde zu dem 50-g-Glukose-Screeningtests durchgeführt, den wir seit 1993 routinemäßig bei allen Schwangeren durchführen, die sich in unserer Klinik vorstellen. Mit einer Sensitivität und Spezifität von ca. 90% - bezogen auf den oralen Glukosetoleranztest - zeigte dieser Test ein gutes Ergebnis, allerdings fanden wir heraus, dass die Rate positiver Ergebnisse von dem Zeitpunkt der vorangegangenen Mahlzeit abhängig ist und zwischen 11%-40% liegt. Bisher konnte kein Nachweis erbracht werden, dass die einem oralen Glukosetoleranztest (oGTT) vorangehende Kohlenhydratzufuhr bei Schwangeren einen Einfluss auf die Ergebnisse hat, wie es die Empfehlungen der Fachgesellschaften vermuten. In der von uns durchgeführten Studie, bei der wir - im Gegensatz zu den anderen Studien - detallierte Ernährungsprotokolle verwendeten, konnte diese Vermutung bestätigt werden. Aufgrund erhöhter Konzentrationen an Gestagen, Östrogenen und dem humanen Plazentalaktogen wurde häufig vermutet, dass Schwangere mit Gemini eher einen Gestationsdiabetes haben müssten. Wir konnten dies in einer Matched-Pair-Studie widerlegen. Die kontinuierliche Glukosemessung erlaubte neue Einblicke in die Physiologie und Pathophysiologie der Schwangerschaft. Nachdem wir zunächst ein Auswertungsverfahren etabliert hatten, wurden Schwangere mit und ohne Glukosetoleranzstörung mit Hilfe des kontinuierlichen Glukosemonitors der Fa. MedtronicMinimed (CGMS) untersucht. Es zeigte sich, dass das CGMS eine deutlich bessere Differenzierung zwischen den Gesunden und den Schwangeren mit eingeschränkter Glukosetoleranz ermöglichte, dies im Gegensatz zum konventionellen Blutzuckertagesprofil. In einer weiteren Auswertung untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der mütterlichen sowie der neonatalen Morbidität und den einzelnen postprandialen Messzeitpunkten. Es zeigten sich signifikante Unterschiede der Glukosewerte für die Schwangerschaftsausgangsparameter Entbindungsmodus, Makrosomie und fetale Verlegungsrate im postprandialen Zeitintervall von 45-105 Minuten. Erstmalig konnten wir so die Assoziation zwischen neonatalen Morbiditäten und den postprandialen Glukosekonzentrationen zu verschiedenen Messzeitpunkten nachweisen. / Gestational diabetes is the most common complication during pregnancies. Although the correlation has been clearly established between blood glucose levels and morbidity rates for both mothers and babies, there are surprisingly many clinically relevant questions that still have not been adequately addressed. The study presented here investigates some aspects of this topic, using a new method for measuring blood sugar levels, continuous glucose measurement. In Germany, the only screening method normally used to test pregnant women for gestational diabetes is a urine test strip. The few publications that deal with the sensitivity of urine test strips for detecting gestational diabetes show only minimal sensitivity. The study carried out in our clinic with a large number of test cases (1001 pregnant women) confirmed previous findings and demonstrates that the glucosuria rate directly corresponds to diastolic blood pressure values. An additional appraisal was made of the 50-gram glucose screening tests which we have routinely carried out on all pregnant women visiting our clinic since 1993. With a sensitivity and specificity of approx. 90% - as compared to the oral glucose test – this screening method yielded good results; however, we did notice that the interval since the most recent meal influences the positive outcome rate, which ranges from 11 % - 40 %. Up to the present, no one has been able to prove that eating carbohydrates before an oral glucose tolerance test (oGTT) influences the results, a belief often found in experts’ recommendations for pregnant women. However, our study, in which the pregnant women – unlike other studies – kept detailed food journals, did indeed confirm this hypothesis. Based on the higher concentrations of gestagen, estrogen and the human placenta lactogen, researchers often presume that mothers carrying twins are more likely than other expectant mothers to have gestational diabetes. Using a matched-pair-study, we refuted this idea. Continuous glucose testing allows new insights into the physiology and pathophysiology of pregnancy. After establishing an analytical procedure, we examined pregnant women both with and without glucose tolerance dysfunction using the continuous glucose monitors (CGMS) made by MedtronicMinimed. We demonstrated that the CGMS - as opposed to a conventional daily log of blood glucose values - provided markedly better differentiation between healthy women and those with impaired glucose tolerance. In a further analytical step, we studied the correlation between postprandial testing intervals and maternal and infant morbidity rates. Corresponding to the pregnancy parameters birth method, macrosomia and fetal transferral rate, significant differences were seen when glucose levels monitored 45 - 105 minutes after a meal were compared. For the first time, it was possible to demonstrate a clear correlation between postprandial glucose concentrations checked at various intervals and neonatal morbidity.