Die Präeklampsie (PE), eine schwangerschaftsspezifische Erkrankung, ist durch das erstmalige Auftreten von arterieller Hypertonie und Proteinurie nach der 20. Schwangerschaftswoche charakterisiert. Laut Literatur tritt sie in 2 - 8 % aller Schwangerschaften auf und ist unverän- dert eine der häufigsten Ursachen für mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität (Duley, 2003; Sibai, 2003; Schneider et al., 2012). Im Zuge dessen wurden weltweit zahlreiche Studien zum Verständnis des pathophysiologischen Geschehens mit dem Ziel der Früherkennung des Syndroms Präeklampsie durchgeführt. Dabei scheint die gestörte Implantation des Trophoblasten mit nachfolgender Fehlentwicklung des plazentaren arteriellen Gefäßsystems eine Schlüsselrolle zu spielen. Neben einer Beteiligung blutdruckregulierender endothelialer Substanzen (Stepan et al., 2008) wird ein dysreguliertes Renin-Angiotensin-System als mögliche Ursache für die Entwicklung einer PE in Betracht gezogen (Shah, 2005; Herse et al., 2007). Seit seiner Erstbeschreibung durch Wallukat und Kollegen steht der Autoimmunantikörper gegen den AT1-Rezeptor (AT1-AA) im Fokus der Forschung zur Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems in der Pathophysiologie der PE (Wallukat et al., 1999). Der AT1- AA aktiviert AT1-Rezeptoren auf unterschiedlichsten Zellen und bewirkt somit verschiedene, für die PE charakteristische pathophysiologische Reaktionen (Dechend et al., 2000; Dechend et al., 2003; Xia et al., 2003; Zhou et al., 2008a). Im Hinblick auf diese Erkenntnisse war es das Ziel der klinisch-experimentellen Studie, in die 2187 Frauen eingeschlossen wurden, im ersten Trimester der Schwangerschaft mittels anamnestischer Informationen zur Mutter und Familie, inklusive Erkrankungen und Medikamenteneinnahmen während der Schwangerschaft, anhand des Schwangerschaftsverlaufes, biometrischer Daten des Kindes und Bestimmung von biochemischen Markern, mit besonderem Fokus auf den AT1-AA, in Serumproben der Schwangeren mögliche Zusammenhänge aufzudecken, die eine Diagnosestellung PE bereits vor Auftreten der klinischen Symptomatik ermöglichen. Dabei bestätigte ein Teil der Resultate bekannte Risikofaktoren zur Entwicklung einer Präeklampsie. So wurde z. B. auch das Alter der Mutter, ein vielfach diskutierter Risikofaktor für die Entwicklung einer PE, in der klinischen Studie untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl Frauen mit einem essentiellen arteriellen Hypertonus als auch Frauen, die im Verlauf der Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickelten, mit durchschnittlich 37 Jahren deutlich älter waren als Frauen ohne Schwangerschaftskomplikationen und Kollektive mit anderen Schwangerschaftserkrankungen. Neben zahlreichen Risikofaktoren zur Entwicklung einer PE gibt es auch protektive Faktoren, wie z. B. das Rauchen von Zigaretten, das in der Schwangerschaft das Risiko, eine PE zu entwickeln, um 30 – 50 % reduziert (Zhang et al., 1999; Conde-Agudelo und Belizan, 2000). Die in der vorliegenden Arbeit erbrachte Auswertung der Studiendaten konnte diese Ergebnisse sehr gut untermauern, da alle Schwangeren, die eine PE entwickelten, Nichtraucherinnen waren. Des Weiteren zeigte die Auswertung der klinischen Studie, dass von den insgesamt 2109 Frauen nur 21 eine PE entwickelten. Daraus ergibt sich eine Diskrepanz zwischen der innerhalb der klinischen Studie berechneten Inzidenz der PE von 0,99 % und der von Schneider für Deutschland angegebenen Inzidenz mit 2,31 % (Schneider et al., 2012). Der deutliche Unterschied in der Inzidenz scheint zum einen ein weitreichendes Problem der adäquaten Diagnosestellung zu sein und zum anderen mit dem untersuchten Patientenkollektiv bezüglich bestimmter Risikogruppen- und Faktoren zusammenzuhängen und wird inner- halb der vorliegenden Arbeit ausführlich diskutiert. Im Mittelpunkt der Auswertung der klinischen Studie stand der AT1-AA, der anhand eines kommerziell verfügbaren EIA (enzymatisches Immunadsorptionsverfahren) der Firma Cell- Trend in Serumproben von 181 Schwangeren im ersten Trimester quantitativ bestimmt wurde. 95 dieser 181 Frauen waren gesund und dienten als Vergleichs- bzw. Kontrollgruppe. Die weiteren 86 Frauen entwickelten eine schwangerschaftsassoziierte Pathologie und wurden deshalb im Rahmen dieser Arbeit als erkranktes Kollektiv bezeichnet. Die Ergebnisse der gemessenen Werte wurden im Zusammenhang mit der klinischen Studie ausgewertet. Beispielhaft fiel auf, dass Schwangere, die im weiteren Verlauf keine schwangerschaftsassoziierte Erkrankung entwickelten und eine positive Anamnese für eine rheumatische Erkrankung haben im Vergleich zu Werten von den Frauen ohne Rheuma im gesunden Kollektiv einen signifikanten Anstieg der gemessenen Werte für den AT1-AA aufzeigen. Dieser signifikante Anstieg blieb bei den Rheumatikerinnen, die eine PE entwickelten, jedoch aus. Dementsprechend zeigte die Gegenüberstellung der Rheumatikerinnen mit einem pathologischen Ausgang der Schwangerschaft signifikant niedrigere Werte des AT1-AA im Vergleich zu Rheumatikerinnen, die keine Pathologie entwickelten. Diese Ergebnisse bestätigen einmal mehr die von Walther und Kollegen aufgestellte Hypothese, dass es sich beim AT1-AA nicht um einen spezifischen Marker für die PE handelt (Walther et al., 2005), sondern vielmehr im Rahmen diverser anderer Erkrankungen, wie zum Beispiel der systemischen Sklerodermie (Riemekasten et al., 2011) oder auch im Rahmen von Nierentransplantatabstoßungen (Dragun et al., 2005) eine Rolle spielt und deshalb möglicherweise auch bei Frauen nachweisbar ist, die keine schwangerschaftsassoziierte Pathologie entwickeln. Als zweites Beispiel sei hier die Kalziumsubstitution genannt, die als probates Mittel zur Prävention für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen in zahlreichen Studien in den letzten Jahren diskutiert wurde. Das Review von Hofmeyr et al. im Jahr 2010 beschreibt die Auswertung durchgeführter Studien in entwickelten als auch in nichtentwickelten Ländern und zeigte, dass eine Kalziumsubstitution während der Schwangerschaft das Auftreten von Gestationshypertonus, PE und Frühgeburtlichkeit senken kann (Hofmeyr et al., 2010). Studien über einen potentiellen Einfluss von Kalziumsubstitution auf den AT1-AA wurden bislang nicht veröffentlicht. Innerhalb der klinischen Studie nahmen von den 181 untersuchten Frauen 13 während des ersten Trimesters der Schwangerschaft Kalzium ein. Dabei konnte der Vergleich ge- sunder Schwangerer ohne Kalziumsubstitution mit den Gesunden, die Kalzium einnahmen, zeigen, dass die Werte des AT1-AA bei den gesunden Schwangeren unter Kalziumsubstitution tendenziell niedriger sind als die gemessenen Werte bei gesunden Frauen ohne Kalziumsubstitution. Dieses Resultat gibt Grund zur Annahme, dass die Ergänzung von Kalzium im ersten Trimester der Schwangerschaft möglicherweise Einfluss auf die Bildung des AT1- AA haben kann. Doch um diesbezüglich statistisch verifizierbare Aussagen zu erhalten, sollte eine größere Anzahl von schwangeren Frauen untersucht werden. Neben der Quantifizierung des AT1-AA und der Einbindung der Messergebnisse in die Daten der klinischen Studie und deren gemeinsamer Datenanalyse enthält die vorgelegte Arbeit auch einen experimentellen Abschnitt. Die Rationale für die Versuche basiert auf der Tatsache, dass, obwohl Wallukat et al. das Epitop, das durch den AT1-AA erkannt wird, bereits 1999 beschrieben haben (Wallukat et al., 1999), die Etablierung eines antikörperbasierten Assays fehlschlug. Dies lässt vermuten, dass die von Wallukat und seiner Arbeitsgruppe mit Hilfe eines Peptides untersuchte Bindungsdomäne für den AT1-AA an der 2. extrazellulären Schleife des AT1-Rezeptors zu positiven Ergebnissen geführt hat, weil das sieben Aminosäure-lange Peptid mit Homologie zum AT1-Rezeptor in der Schleife selbst die Konzentration des AT1- Rezeptors in den Zellen reduzierte und damit die Effekte des AT1-AA verhinderte und nicht, wie in der Arbeit von 1999 geschlussfolgert, das Peptid mit dem AT1-AA interagiert und so zum Ausbleiben des Signals (Erhöhung der Kontraktilität) geführt hat. Vor diesem Hintergrund wurden innerhalb der experimentellen Arbeit HEK-Zellen mit einem AT1-kodierenden Plasmid transfiziert und die Effekte des Peptids mit der Sequenz AFHYESQ-OH (entspricht der von Wallukat und Kollegen identifizierten Sequenz der 2. extrazellulären Schleife des AT1-Rezeptors, an den der AT1-AA binden soll) auf die Effizienz von Ang II untersucht, den Transkriptionsfaktor „Serum Response Factor“ zu stimulieren. Dabei zeigte sich, wie erwartet, dass Ang II in AT1-tranfizierten Zellen zu einer hochsignifikanten Erhöhung des Signals führte. Die parallele Zugabe des Heptapeptids reduzierte den Ang II-medierten Anstieg signifikant um 32,9 %, konnte das Signal aber nicht vollständig blockieren. Die Auswertung der gemessenen Werte für den AT1-AA mittels EIA der Firma CellTrend zeigt, dass fast alle Werte unterhalb der angegebenen Grenze für einen positiven Wert von 20 U/ml liegen. Da dementsprechend laut Hersteller der Nachweis des AT1-AA nur bei einem Wert ≥ 20 U/ml gesichert ist, hätte der Test keinen prädiktiven Wert für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, um Risikoschwangerschaften im ersten Trimester zu screenen. Entsprechend konnte im Rahmen dieser Arbeit keine mögliche Assoziation zwischen gemessen Werten für den AT1-AA und den Erkrankungen PE und HELLP-Syndrom festgestellt werden. Dies könnte möglicherweise darin begründet sein, dass die Bildung des AT1- AA das Resultat einer Perfusionsstörung und Trophoblastenischämie darstellt und der AT1- AA daher noch nicht im ersten Trimester, sondern erst zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft nachweisbar ist. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass bis dato keine Studien existieren, die den AT1-AA bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft nachweisen konnten. Allerdings kann die Arbeit auch nicht ausschließen, dass der Assay der Firma CellTrend prinzipiell nicht geeignet ist, um den AT1-AA zu quantifizieren und das dies zu dem fehlenden AT1-AA-Nachweis im Blut von Schwangeren, die später eine PE entwickeln, geführt hat. Hier konnte die Arbeit zwar die Grundlagen für Interpretationen legen, es bedarf aber weiterer klinischer und experimenteller Arbeiten mit dem hier verwendeten Assay und anderen Nachweismethoden, um abschließende Schlussfolgerungen zu erlauben.

In der Bundesrepublik Deutschland gehören seit mehreren Jahren die kardiovaskulären Erkrankungen zu den häufigsten Todesursachen. Besondere Risiken für die Entstehung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems stellen arterielle Hypertonie, Glukoseintoleranz, Dyslipidämie und Adipositas dar. Diese Risikofaktoren werden unter dem Überbegriff Metabolisches Syndrom (MS) zusammengefasst und wachsen in den entwickelten Ländern zu einem globalen Problem heran. Insbesondere die Vermehrung des viszeralen Fettgewebes und die Entwicklung einer Insulinresistenz sind an der Pathophysiologie des MS beteiligt. Gesundheitliche Probleme steigen mit dem Ausmaß einer Adipositas. Ein Grund hierfür liegt in der Funktion des Fettgewebes als endokrines und parakrines Organ. Es produziert sogenannte Adipokine, welche als eine Vielzahl von Mediatoren in die Regulierung systemischer und lokaler Prozesse eingreifen. Die neueren Adipokine zinc-α2-glycoprotein (ZAG), Lipocalin-2 und Chemerin wurden in den letzten Jahren bezüglich ihrer Rolle im humanen Metabolismus näher untersucht. ZAG entfaltet direkte und indirekte lipolytische Effekte und hat somit eine präventive Funktion gegenüber der Akkumulation von Fettgewebe und potentiell auch der damit assoziierten Erkrankungen. Lipocalin-2 und Chemerin beeinträchtigen den Glukosemetabolismus und sind von Relevanz für Inflammationsprozesse. Ferner wird eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der chronischen Entzündungsreaktion im Fettgewebe und der vaskulären Dysfunktion bei Adipositas sowie im Kontext von Vorgängen der Reproduktion angenommen. Da Facetten des MS für die gravierende kardiovaskuläre Schwangerschafts-komplikation Präeklampsie (PE) prädisponieren und Mutter als auch Kind nach einer solchen Schwangerschaft ein erhöhtes metabolisches und kardiovaskuläres Risiko besitzen, wurde die Hypothese aufgestellt, dass ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin bei PE hochreguliert und an der Entwicklung einer PE beteiligt sind. Für seit längerem bekannte Adipokine wurde in mehreren Studien bereits gezeigt, dass deren mütterliche Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht sind. Für neuere Adipokine existieren jedoch in diesem Zusammenhang kaum Daten. Um die Vertreter ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin näher zu beleuchten, wurden im Zuge dieser Dissertation die zirkulierenden Spiegel dieser Botenstoffe unter Einsatz spezifischer enzyme-linked immunosorbent assays bei PE-Patientinnen bestimmt und mit entsprechenden Kontrollen verglichen. Beide Studiengruppen waren in den Untersuchungen zu den drei genannten Adipokinen für das Gestationsalter gematcht. Ferner wurden Assoziationen der drei Botenstoffe mit Markern für Inflammation, Nierenfunktion sowie Glukose- und Fettstoffwechsel untersucht. Im Rahmen dieser Dissertation wurden in der an erster Stelle genannten Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., J Endocrinol Invest. 35, 562-5, 2012) erstmals die mütterlichen Serumspiegel des Adipokins ZAG bestimmt. Es wurde nachgewiesen, dass die Serumkonzentrationen von ZAG bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen um das 1,4fache erhöht sind. Weiterhin wurde in uni- und multivariaten Analysen eine positive Korrelation von ZAG und Kreatinin, dem Marker der Nierenfunktion, belegt. In univariaten Analysen bestand außerdem eine positive Korrelation zwischen ZAG und systolischem und diastolischem Blutdruck, Triglyzeriden (TG) und Leptin sowie eine negative Korrelation von ZAG mit dem Geburtsgewicht. Zusammenfassend sind ZAG-Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht und die renale Funktion stellt einen unabhängigen Prädiktor für diese dar. Das Ziel der an zweiter Stelle genannten Studie (Stepan, Philipp et al., J Endocrinol Invest. 33, 629-32, 2010) lag darin zu untersuchen, ob die mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen bei PE verändert sind. Die mittleren mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen waren bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen signifikant 1,2fach erhöht. Univariate Analysen zeigten eine positive Korrelation von ZAG mit dem diastolischen Blutdruck, Kreatinin und dem C reaktiven Protein (CRP). Nach Adjustierung für das Alter blieb in multivariaten Analysen die unabhängige Assoziation der Lipocalin-2-Spiegel mit Kreatinin und CRP bestehen. Diese Ergebnisse bestätigen somit die Hypothese erhöhter Lipocalin-2-Spiegel bei PE und zeigen eine unabhängige Assoziation des Inflammationsstatus und der Nierenfunktion mit Spiegeln des Adipokins. In der an dritter Stelle dieser Dissertation stehenden Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., Regulatory Peptides 168, 69-72, 2011) wurde die Hypothese aufgestellt und erstmals untersucht, ob zirkulierendes Chemerin im Serum bei PE-Patientinnen während und nach einer Schwangerschaft heraufreguliert ist. Die mediane mütterliche Konzentration von Chemerin bei PE-Patientinnen während der Schwangerschaft und 6 Monate nach Entbindung war im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht. TG und Leptin waren in uni- und mulitvariaten Analysen positiv mit zirkulierendem Chemerin assoziiert. Weitere positive Korrelationen zeigten sich in univariaten Analysen zwischen Chemerin und systolischem sowie diastolischem Blutdruck, freien Fettsäuren, Cholesterin, TG, Adiponektin und CRP. Ob das im Anschluss einer PE-Schwangerschaft bestehende erhöhte Risiko für zukünftige metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen von Mutter und Kind im Zusammenhang mit den ebenso heraufregulierten Chemerinkonzentrationen steht, sollte in Langzeitbeobachtungen geklärt werden. Für ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin wurden somit erhöhte Serumkonzentrationen während der Schwangerschaft nachgewiesen. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit der Hypothese, dass diese drei Adipokine in der Pathogenese und an den direkten und zukünftigen Risiken einer PE beteiligt sind. In Zusammenschau der Ergebnisse sollte in weiteren Studien geklärt werden, inwieweit die erhöhten mütterlichen Spiegel der drei Adipokine ursächlich mit der Schwangerschaftskomplikation verknüpft sind. Ferner gilt es näher zu beleuchten, über welche Mechanismen die drei Fettgewebshormone die metabolische und vaskuläre Gesundheit beeinflussen. Bei der weiteren Aufklärung der Physiologie von ZAG und Lipocalin-2 ist es weiterhin ratsam Marker der Nierenfunktion als Störvariablen mit zu berücksichtigen. Ob diese beiden Botenstoffe bei PE analog zu Chemerin nach der Schwangerschaft weiterhin heraufreguliert sind, gilt es ebenso zu untersuchen.

Die Präeklampsie als schwangerschaftsspezifische Erkrankung zählt unverändert weltweit zu den Hauptursachen fetaler und maternaler Morbidität und Mortalität. Ungeachtet vieler Forschungsbestrebungen fehlt bisher vor allem eine effiziente Früherkennung sowie daraus ableitbare kausale Therapieoptionen. Obgleich Ätiologie und Pathogenese nach wie vor als ungeklärt gelten, existieren zunehmend überzeugende Hinweise, welche einer Dysbalance von angiogenen Faktoren, wie VEGF und PlGF, und antiangiogenen Faktoren, wie sFlt1 und sEng, eine zentrale Rolle in der Entstehung der Erkrankung zuschreiben. Mehrere Studiengruppen konnten in diesem Zusammenhang veränderte Plasmakonzentrationen antiangiogener Proteine noch vor der eigentlichen Manifestation der Erkrankung nachweisen. Ziel dieser Studie war es zu klären, ob eine pathologisch uterine Perfusion im 2. Trimenon mit erhöhten sFlt1-Werten assoziiert ist und in einem prospektiven Ansatz die prädiktive Wertigkeit der antiangiogenen Faktoren sFlt1 und sEng, in einem durch Dopplersonografie vorselektierten Risikokollektiv zu bestimmen. Dazu wurden im retrospektiven Teil von 39 und im prospektiven Teil von 77 Einlingsschwangerschaften im 2. Trimester in venös entnommenen Blutproben mit Hilfe des ELISA - Tests die maternalen sFlt1- und sEng- Konzentrationen gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass in einem durch Dopplersonografie vorselektierten Patientenkollektiv die maternale sFlt1-Konzentration bei Patientinnen mit späteren Schwangerschaftskomplikationen signifikant erhöht ist. Zusätzlich konnte belegt werden, dass die sEng - Konzentration in einem dopplersonografisch vorselektierten Risikokollektiv ebenfalls als unabhängiger prädiktiver Marker zur Vorhersage einer späteren Präeklampsie genutzt werden kann. Vielmehr ist es sogar möglich, Hochrisikopatientinnen mit Manifestation der Erkrankung vor der 34. SSW durch ausgesprochen hohe Sensitivität und Spezifität zu identifizieren.

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Präeklampsie ist weltweit eine der Hauptursachen perinataler Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind. Es wird vermutet, dass unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen je nach Zeitpunkt des Auftretens der Präeklampsie vorliegen. Eine Unterscheidung zwischen früher, mittlerer und später Präeklampsie scheint relevant für Screening, klinische Manifestation und Management der Erkrankung zu sein. Ziel dieser Studie ist es die drei Typen der Präeklampsie bezüglich Risikofaktoren, Entbindungsmodalität und maternaler und neonataler Morbiditäten und Mortalitäten zu charakterisieren und zusätzlich mit denen der Gestationshypertonie und chronischen Hypertonie zu vergleichen. In einem retrospektiven Studienaufbau wurden 1089 Einlingsschwangerschaften mit hypertensiver Schwangerschaftserkrankung, deren Entbindung in einem Zeitraum von 10 Jahren (2003-2012) erfolgte, analysiert. Die maternalen und neonatalen Charakteristika der verschiedenen Gruppen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen wurden miteinander verglichen. Es wurden deskriptive und analytische (Chi-quadrat-Test und U-Test) statistische Methoden verwendet. Es zeigten sich signifikant unterschiedliche maternale Komorbiditäten und Risikofaktoren in den untersuchten Gruppen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen. Für die Mehrzahl der untersuchten Parameter waren Fälle mit Präeklampsie häufiger durch Morbidität und Mortalität betroffen waren. Patientinnen mit früher Präeklampsie fielen durch einen signifikant höheren mittleren arteriellen Druck vor Entbindung, eine erhöhte Kaiserschnittrate, eine ausgeprägtere Proteinurie und eine häufigere Korrelation zu HELLP-Syndrom, Eklampsie und vorzeitige Plazentalösung auf. Die Häufigkeit pathologischer Doppleruntersuchungen in den Arteriae uterinae und der Arteria umbilicalis verhielt sich umgekehrt proportional zur Schwangerschaftswoche zum Zeitpunkt der Entbindung. Ein nachteiliges fetales Outcome bezogen auf die perinatale und neonatale Mortalität, Beatmung über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden, RDS-Syndrom, fetale Wachstumsrestriktion und Verlegung auf eine neonatologische Intensivstation trat unter früher Präeklampsie häufiger als unter mittlerer und bei mittlerer häufiger als unter später Präeklampsie auf. Das neonatale Outcome von Feten unter der 33. SSW war nicht vom Ausmaß der mütterlichen hypertensiven Erkrankung abhängig. Die späte Präeklampsie viel durch günstigere Outcomes als die Gestationshypertonie und chronische Hypertonie auf. Die Ergebnisse der Studie unterstützen die These, dass unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen Präeklampsie bedingen können und dass frühe, mittlere und späte Präeklampsie entweder verschiedene Erkrankungen sind, oder die Präeklampsie eine Erkrankung darstellt, die durch verschiedene Einflussfaktoren ein unterschiedlich starkes Ausmaß annimmt. Das Gestationsalter ist demnach das entscheidende Kriterium für die klinische Ausprägung. Die unterschiedlichen Risikoprofile der einzelnen Formen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen fordern ein angepasstes klinisches Management.

Einleitung: Die Dysbalance proangiogener (Placental Growth Factor = PlGF) und antiangiogener Faktoren (soluble fms-like tyrosine kinase 1 = sFlt-1) gilt heute als pathophysiologische Grundlage bei der Entstehung einer Präeklampsie (PE), eines HELLP-Syndroms (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) oder einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR). Der sFlt1/PlGF-Quotient, ein sensitiver und robuster diagnostischer Marker, ist bereits Wochen vor der Krankheitsmanifestation erhöht. Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit des sFlt1/PlGFQuotienten als prädiktiven Faktor bei Risikopatientinnen zu untersuchen. Patienten und Methode: In diese prospektive Studie wurden 68 Patientinnen mit einer Einlingsschwangerschaft und mindestens einem Risikofaktor für das Auftreten einer PE, eines HELLP-Syndrom oder einer IUGR im Schwangerschaftsverlauf eingeschlossen. Die Patientinnen wurden je nach Verlauf der Schwangerschaft in eine Gruppe mit Symptomen (Fallgruppe) und eine Gruppe ohne Symptome (Kontrollgruppe) für eine der oben genannten Erkrankungen unterteilt. Der sFlt1/PlGF-Quotient wurde bei der Aufnahme in die Studie und im weiteren Schwangerschaftsverlauf bestimmt. Ergebnisse: Eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR trat bei 41 % der Risikopatientinnen auf. Der absolute Wert des sFlt-1/PlGF-Quotienten war nur bei der Gruppe mit Symptomen auf ≥ 85 erhöht und zeigte sich in der 25 + 0-31 + 0 SSW (p = 0,005) und ab der 35 + 0 SSW (p = 0,044) als prädiktiver Faktor für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR. Ab 7–10 Wochen vor der Entbindung war, in der Fallgruppe stärker als in der Kontrollgruppe, ein Anstieg des sFlt1/PlGFQuotienten zu beobachten. Dieser war 0–2 Wochen vor der Entbindung bei beiden Gruppen (Kontrollgruppe (MW ± SA 66,9 ± 134) vs. Fallgruppe (MW ± SA 393,3 ± 147,4, p = 0,021) am stärksten und zeigte sich ebenfalls als prädiktiver Faktor für eine der genannten Schwangerschaftserkrankungen (p = 0,025). Schlussfolgerung: Bei Risikoschwangeren kann der sFlt1/PlGF-Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten versprechen eine risikoangepasste Betreuung dieser Patientinnen.

Präeklampsie ist weltweit eine der Hauptursachen perinataler Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind. Es wird vermutet, dass unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen je nach Zeitpunkt des Auftretens der Präeklampsie vorliegen. Eine Unterscheidung zwischen früher, mittlerer und später Präeklampsie scheint relevant für Screening, klinische Manifestation und Management der Erkrankung zu sein. Ziel dieser Studie ist es die drei Typen der Präeklampsie bezüglich Risikofaktoren, Entbindungsmodalität und maternaler und neonataler Morbiditäten und Mortalitäten zu charakterisieren und zusätzlich mit denen der Gestationshypertonie und chronischen Hypertonie zu vergleichen. In einem retrospektiven Studienaufbau wurden 1089 Einlingsschwangerschaften mit hypertensiver Schwangerschaftserkrankung, deren Entbindung in einem Zeitraum von 10 Jahren (2003-2012) erfolgte, analysiert. Die maternalen und neonatalen Charakteristika der verschiedenen Gruppen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen wurden miteinander verglichen. Es wurden deskriptive und analytische (Chi-quadrat-Test und U-Test) statistische Methoden verwendet. Es zeigten sich signifikant unterschiedliche maternale Komorbiditäten und Risikofaktoren in den untersuchten Gruppen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen. Für die Mehrzahl der untersuchten Parameter waren Fälle mit Präeklampsie häufiger durch Morbidität und Mortalität betroffen waren. Patientinnen mit früher Präeklampsie fielen durch einen signifikant höheren mittleren arteriellen Druck vor Entbindung, eine erhöhte Kaiserschnittrate, eine ausgeprägtere Proteinurie und eine häufigere Korrelation zu HELLP-Syndrom, Eklampsie und vorzeitige Plazentalösung auf. Die Häufigkeit pathologischer Doppleruntersuchungen in den Arteriae uterinae und der Arteria umbilicalis verhielt sich umgekehrt proportional zur Schwangerschaftswoche zum Zeitpunkt der Entbindung. Ein nachteiliges fetales Outcome bezogen auf die perinatale und neonatale Mortalität, Beatmung über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden, RDS-Syndrom, fetale Wachstumsrestriktion und Verlegung auf eine neonatologische Intensivstation trat unter früher Präeklampsie häufiger als unter mittlerer und bei mittlerer häufiger als unter später Präeklampsie auf. Das neonatale Outcome von Feten unter der 33. SSW war nicht vom Ausmaß der mütterlichen hypertensiven Erkrankung abhängig. Die späte Präeklampsie viel durch günstigere Outcomes als die Gestationshypertonie und chronische Hypertonie auf. Die Ergebnisse der Studie unterstützen die These, dass unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen Präeklampsie bedingen können und dass frühe, mittlere und späte Präeklampsie entweder verschiedene Erkrankungen sind, oder die Präeklampsie eine Erkrankung darstellt, die durch verschiedene Einflussfaktoren ein unterschiedlich starkes Ausmaß annimmt. Das Gestationsalter ist demnach das entscheidende Kriterium für die klinische Ausprägung. Die unterschiedlichen Risikoprofile der einzelnen Formen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen fordern ein angepasstes klinisches Management.:I. Inhaltsverzeichnis II. Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Grundlagen 3 2.1 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 3 2.1.1 Begriffe und Definitionen 3 2.1.2 Chronische Hypertonie 4 2.1.3 Gestationshypertonie 5 2.1.4 Präeklampsie 5 2.1.4.1 Epidemiologie 5 2.1.4.2 Pathogenese 6 2.1.4.3 Prädisposition und Risikofaktoren 7 2.1.4.4 Maternale Morbidität und Mortalität 8 2.1.4.5 Screening 9 2.1.4.6 Prävention 10 2.1.4.7 Management 11 2.2 Aspekte des fetalen Outcomes 12 2.2.1 Frühgeburtlichkeit 13 2.2.2 Fetale Wachstumsrestriktion 14 2.2.3 Totgeburt, neonatale und perinatale Mortalität 15 2.2.4 Fetale Komplikationen 15 2.3 Dopplersonographie in der Schwangerschaft 18 2.3.1 Aa. uterinae 19 2.3.2 Arteria umbilicalis 20 2.3.3 Arteria cerebri media 20 2.3.4 Ductus venosus 20 3 Material und Methoden 22 3.1 Maternale Variablen 22 3.2 Fetale und neonatale Variablen 24 3.3 Statistische Auswertung 25 3.3.1 Deskriptive Statistik 25 3.3.2 Analytische Statistik 25 4 Ergebnisse 27 4.1 Demographische Daten 28 4.2 Maternale Risikofaktoren 28 4.2.1 Body-Mass-Index 30 4.2.2 Alter 30 4.2.3 Parität 31 4.2.4 Diabetes 31 4.2.5 Nikotinabusus 32 4.3 Maternale Vorerkrankungen und Komorbiditäten 32 4.3.1 Depression, Asthma und chronisch entzündliche Darmerkrankungen 32 4.3.2 Thrombembolische Ereignisse 32 4.3.3 Nierenerkrankungen 33 4.3.4 Chronische Hypertonie 33 4.4 Schwangerschaftsbezogene Risikofaktoren 33 4.4.1 Pulsatilitätsindex der Arteria uterina 33 4.4.2 Konzeption 35 4.5 Kindliches Geschlecht 35 4.6 Entbindung – Geburtsmodus und Indikation 35 4.7 Maternale Komplikationen 37 4.7.1 HELLP-Syndrom 38 4.7.2 Eklampsie 41 4.7.3 Schwere Präeklampsie 41 4.7.4 Proteinurie 41 4.8 Maternale Mortalität 42 4.9 Das fetale Outcome 43 4.9.1 Wachstumsrestriktion und small for gestational age 45 4.9.1.1 Distribution 45 4.9.1.2 Outcome 47 4.9.2 Frühgeborene vor der vollendeten 33. SSW 49 4.9.2.1 Maternale Aspekte 50 4.9.2.2 Doppleruntersuchungen und Lungenreifeinduktion 50 4.9.2.3 Geburtsparameter 51 4.9.2.4 Geburtsgewicht und intrauterine Wachstumsrestriktion 53 5 Diskussion 55 5.1 Analyse der maternalen Faktoren 55 5.1.1 Analyse der Risikofaktoren und anderer Anamneseparameter 55 5.1.2 Analyse des Geburtsmodus oder der -indikation 57 5.1.3 Analyse der Patientinnen mit chronischer Hypertonie 58 5.1.4 Analyse der Patientinnen mit Gestationshypertonie 59 5.1.5 Analyse der prädiktiven Aussagekraft der Dopplersonographie der Aa uterinae für die Entwicklung einer Präeklampsie 60 5.1.6 Analyse der Komplikationen der Präeklampsie 61 5.2 Analyse des fetalen Outcomes 63 5.2.1 Analyse des fetalen Outcomes unter Gestationshypertonie 63 5.2.2 Analyse des fetalen Outcomes unter chronischer Hypertonie 64 5.2.3 Analyse des fetalen Outcomes unter Präeklampsie 66 5.2.4 Fetale Wachstumsrestriktion und Präeklampsie 67 5.2.5 Subanalyse der Feten mit Geburt vor der 33. SSW 69 5.3 Limitierung und Einordnung der Ergebnisse 71 6 Zusammenfassung 74 7 Literaturverzeichnis 77 8 Anhang 95 8.1 Tabellenverzeichnis 95 8.2 Abbildungsverzeichnis 97 III. Danksagung

Einleitung: Die Dysbalance proangiogener (Placental Growth Factor = PlGF) und antiangiogener Faktoren (soluble fms-like tyrosine kinase 1 = sFlt-1) gilt heute als pathophysiologische Grundlage bei der Entstehung einer Präeklampsie (PE), eines HELLP-Syndroms (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) oder einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR). Der sFlt1/PlGF-Quotient, ein sensitiver und robuster diagnostischer Marker, ist bereits Wochen vor der Krankheitsmanifestation erhöht. Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit des sFlt1/PlGFQuotienten als prädiktiven Faktor bei Risikopatientinnen zu untersuchen. Patienten und Methode: In diese prospektive Studie wurden 68 Patientinnen mit einer Einlingsschwangerschaft und mindestens einem Risikofaktor für das Auftreten einer PE, eines HELLP-Syndrom oder einer IUGR im Schwangerschaftsverlauf eingeschlossen. Die Patientinnen wurden je nach Verlauf der Schwangerschaft in eine Gruppe mit Symptomen (Fallgruppe) und eine Gruppe ohne Symptome (Kontrollgruppe) für eine der oben genannten Erkrankungen unterteilt. Der sFlt1/PlGF-Quotient wurde bei der Aufnahme in die Studie und im weiteren Schwangerschaftsverlauf bestimmt. Ergebnisse: Eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR trat bei 41 % der Risikopatientinnen auf… Der absolute Wert des sFlt-1/PlGF-Quotienten war nur bei der Gruppe mit Symptomen auf ≥ 85 erhöht und zeigte sich in der 25 + 0-31 + 0 SSW (p = 0,005) und ab der 35 + 0 SSW (p = 0,044) als prädiktiver Faktor für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR. Ab 7–10 Wochen vor der Entbindung war, in der Fallgruppe stärker als in der Kontrollgruppe, ein Anstieg des sFlt1/PlGFQuotienten zu beobachten. Dieser war 0–2 Wochen vor der Entbindung bei beiden Gruppen (Kontrollgruppe (MW ± SA 66,9 ± 134) vs. Fallgruppe (MW ± SA 393,3 ± 147,4, p = 0,021) am ,stärksten und zeigte sich ebenfalls als prädiktiver Faktor für eine der genannten Schwangerschaftserkrankungen (p = 0,025). Schlussfolgerung: Bei Risikoschwangeren kann der sFlt1/ PlGF-Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten versprechen eine risikoangepasste Betreuung dieser Patientinnen. / Background: A dysbalance of proangiogenic [placental growth factor (PlGF)] and antiangiogenic [soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1)] proteins is known to cause the symptoms of preeclampsia (PE), HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) or intrauterine growth restriction (IUGR). An increased sFlt-1/ PlGF ratio ≥ 85 is considered a reliable diagnostic marker. Altered sFlt1 and PlGF concentrations can be detected several weeks prior to the onset of clinical symptoms. In this study we analysed the role of the sFlt1/PlGF ratio as a predictive marker for preeclampsia in a high-risk patient group. Patients and materials: We prospectively included 68 singleton pregnancies with at least one risk factor for PE, HELLP syndrome or IUGR. During the study the patients were divided into one group with symptoms (patient group) and one group without symptoms (control group) for the above-mentioned diseases. The sFlt1/PlGF ratios were measured on admission and during the course of pregnancy. Results: During pregnancy 41 % of patients developed PE, HELLP syndrome or IUGR. An increase of the absolute value of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 was only observed in the patient group and was found to be a predictive factor for PE, HELLP syndrome or IUGR at 25 + 0 to 31 + 0 weeks of gestation (p = 0.005) and after 35 + 0 weeks of gestation (p = 0.044). Alterations of the sFlt1/PlGF ratio were observed in all patients but were higher in the patient group from 7–10 weeks prior to delivery and with the highest peak 0–2 weeks prior to delivery. Compared to the control group (mean ± SD 66.9 ± 134) absolute values of sFlt1/PlGF ratio were signifi cantly (p = 0.021) increased 0–2 weeks prior to delivery in the patient group (mean ± SD 393.3 ± 147.4). An increase of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 0–2 weeks before delivery has shown to be predictive for one of the mentioned diseases (p = 0.025).Conclusions: In high-risk patients the sFlt1/PlGF ratio can be used for an individual risk assessment with regard to PE, HELLP syndrome or IUGR. Serial measurements permit a risk-adapted prenatal care of these patients.

Die Bedeutung der angiogenen Faktoren „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (sFlt-1) und „placental growth factor“ (PIGF) in der Pathogenese der Präeklampsie (PE) ist in den letzten Jahren hinreichend belegt worden. Bei Patienten mit manifester PE lassen sich dramatisch hohe sFlt-1- bzw. sehr niedrige PlGF-Werte nachweisen. Mittlerweile konnte in Studien die sFlt-1/PlGF-Ratio als sensitiver Parameter ermittelt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Zusammenhänge zwischen klinischen Parametern der manifesten Präeklampsie und der sFlt-1/PlGF-Ratio zu spezifizieren. Dabei soll geprüft werden, ob bei manifester PE die Höhe der sFlt-1/PlGF-Ratio vor Entbindung klinische Bedeutung hat und mit Parametern des Schwangerschaftsausgangs in Beziehung steht.

Die Präeklampsie ist eine schwangerschaftsspezifische Erkrankung, deren klinische Zeichen in der Regel erst nach der 20. Schwangerschaftswoche auftreten. Behandlungsmöglichkeiten zur Verminderung von Komplikationen, wie der uterinen Wachstumsretardierung, sind durch ein spätes Erkennen des Krankheitsbildes limitiert. Ziel der Studie war es zu prüfen, ob die parallele Messung von uteriner Perfusion und der maternalen Blutplasmakonzentration der anti-/angiogenen Faktoren PlGF, sFlt-1 und sEndoglin im 2. Trimenon die prädiktive Wertigkeit der Dopplersonographie hinsichtlich der Entwicklung einer Präeklampsie erhöhen kann. Anhand der Ergebnisse weisen Frauen mit gestörter uteroplazentarer Perfusion und einem anschließend komplikationsreichen Verlauf erhöhte Werte an sFlt-1 und sEndoglin sowie erniedrigte Werte an PlGF im Vergleich zu Frauen mit normalem Schwangerschaftsausgang auf. Die zusätzliche Analyse dieser Faktoren konnte die prädiktive Fähigkeit der Dopplersonographie bezüglich einer Präeklampsie erhöhen, insbesondere bei der frühen Form mit Entbindung vor der 34. SSW. Somit können Hochrisikopatientinnen für die Entwicklung einer Präeklampsie durch die Messung von PlGF, sFlt-1 und sEndoglin frühzeitiger erfasst werden. Weitere Studien sind zur Bestimmung eines idealen Messungszeitpunktes, der optimalen Kombination der Faktoren und endgültiger Cutoffwerte notwendig.