L'obésité est une maladie multifactorielle dont la génétique semble être un acteur prédominant dans le développement de cette maladie. Malgré de nombreuses études qui sont à la recherche des polymorphismes responsables de cette maladie, très peu d'études ont vérifié si les profils d'adipokines des différents dépôts adipeux étaient affectés par le bagage génétique. Cette étude a émis comme hypothèse que le bagage génétique était un acteur important dans le processus d'inflammation causé par l'obésité. Deux souches de souris femelles ont été étudiées soient la C57BL/6 et la SJL. La souris SJL est une souris résistante à la nourriture riche en lipides i.e. qu'elle ne développe pas de surpoids relié à sa consommation contrairement à la C57BL/6. Conséquemment, le profil d'adipokines de la souris SJL ne devrait pas être affecté par ce régime. Les souris C57BL/6 et SJL ont été nourries pendant 12 semaines avec un régime riche en lipides. Les marqueurs d'inflammation suivant: le TNF-α, l'IL-6, la leptine, l'adiponectine, l'IL-10 et le TGF-β1 ont été dosés par ELISA. La nourriture HTL n'a pas entraîné de surpoids chez aucune des deux souches. Cependant, le profil d'adipokines de la souris C57BL/6 est affecté par la nourriture riche en lipides. Dans le tissu MES, la quantité de TNF-α, IL-6, leptine, adiponectine et IL-10 est significativement plus élevée comparativement aux quantités retrouvées chez les souris témoins. Cette donnée suggère qu'une nourriture riche en lipides est capable d'induire des changements dans le métabolisme du tissu adipeux. Bref, le métabolisme du tissu adipeux serait régulé par d'autres facteurs que l'obésité. Chez SJL, les niveaux d'adipokines ne sont pas affectés par la nourriture riche en lipides comparativement aux souris témoin excepté pour l'adiponectine. Il ya une diminution de l'adiponectine dans le tissu ING et MES. Les réponses différentes à une nourriture riche en lipides pourraient s'expliquer par les niveaux d'adiponectine. L'adiponectine est une hormone anti-inflammatoire et sa quantité est 100X plus élevée chez la souris SJL que chez C57BL/6. Chez la souris SJL, la quantité élevée d'adiponectine pourrait jouer un rôle protecteur contre l'inflammation. En conclusion, cette étude suggère que le bagage génétique a une influence sur le profil d'adipokine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Adipokine, Pro-inflammatoire, Anti-inflammatoire, Tissu adipeux, Inguinal, Mésentérique, Paramétrial, TNF-α, IL-6, Leptine, IL-10, Adiponectine, TGF-β, C57BL-6 et SJL.

In der Bundesrepublik Deutschland gehören seit mehreren Jahren die kardiovaskulären Erkrankungen zu den häufigsten Todesursachen. Besondere Risiken für die Entstehung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems stellen arterielle Hypertonie, Glukoseintoleranz, Dyslipidämie und Adipositas dar. Diese Risikofaktoren werden unter dem Überbegriff Metabolisches Syndrom (MS) zusammengefasst und wachsen in den entwickelten Ländern zu einem globalen Problem heran. Insbesondere die Vermehrung des viszeralen Fettgewebes und die Entwicklung einer Insulinresistenz sind an der Pathophysiologie des MS beteiligt. Gesundheitliche Probleme steigen mit dem Ausmaß einer Adipositas. Ein Grund hierfür liegt in der Funktion des Fettgewebes als endokrines und parakrines Organ. Es produziert sogenannte Adipokine, welche als eine Vielzahl von Mediatoren in die Regulierung systemischer und lokaler Prozesse eingreifen. Die neueren Adipokine zinc-α2-glycoprotein (ZAG), Lipocalin-2 und Chemerin wurden in den letzten Jahren bezüglich ihrer Rolle im humanen Metabolismus näher untersucht. ZAG entfaltet direkte und indirekte lipolytische Effekte und hat somit eine präventive Funktion gegenüber der Akkumulation von Fettgewebe und potentiell auch der damit assoziierten Erkrankungen. Lipocalin-2 und Chemerin beeinträchtigen den Glukosemetabolismus und sind von Relevanz für Inflammationsprozesse. Ferner wird eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der chronischen Entzündungsreaktion im Fettgewebe und der vaskulären Dysfunktion bei Adipositas sowie im Kontext von Vorgängen der Reproduktion angenommen. Da Facetten des MS für die gravierende kardiovaskuläre Schwangerschafts-komplikation Präeklampsie (PE) prädisponieren und Mutter als auch Kind nach einer solchen Schwangerschaft ein erhöhtes metabolisches und kardiovaskuläres Risiko besitzen, wurde die Hypothese aufgestellt, dass ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin bei PE hochreguliert und an der Entwicklung einer PE beteiligt sind. Für seit längerem bekannte Adipokine wurde in mehreren Studien bereits gezeigt, dass deren mütterliche Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht sind. Für neuere Adipokine existieren jedoch in diesem Zusammenhang kaum Daten. Um die Vertreter ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin näher zu beleuchten, wurden im Zuge dieser Dissertation die zirkulierenden Spiegel dieser Botenstoffe unter Einsatz spezifischer enzyme-linked immunosorbent assays bei PE-Patientinnen bestimmt und mit entsprechenden Kontrollen verglichen. Beide Studiengruppen waren in den Untersuchungen zu den drei genannten Adipokinen für das Gestationsalter gematcht. Ferner wurden Assoziationen der drei Botenstoffe mit Markern für Inflammation, Nierenfunktion sowie Glukose- und Fettstoffwechsel untersucht. Im Rahmen dieser Dissertation wurden in der an erster Stelle genannten Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., J Endocrinol Invest. 35, 562-5, 2012) erstmals die mütterlichen Serumspiegel des Adipokins ZAG bestimmt. Es wurde nachgewiesen, dass die Serumkonzentrationen von ZAG bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen um das 1,4fache erhöht sind. Weiterhin wurde in uni- und multivariaten Analysen eine positive Korrelation von ZAG und Kreatinin, dem Marker der Nierenfunktion, belegt. In univariaten Analysen bestand außerdem eine positive Korrelation zwischen ZAG und systolischem und diastolischem Blutdruck, Triglyzeriden (TG) und Leptin sowie eine negative Korrelation von ZAG mit dem Geburtsgewicht. Zusammenfassend sind ZAG-Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht und die renale Funktion stellt einen unabhängigen Prädiktor für diese dar. Das Ziel der an zweiter Stelle genannten Studie (Stepan, Philipp et al., J Endocrinol Invest. 33, 629-32, 2010) lag darin zu untersuchen, ob die mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen bei PE verändert sind. Die mittleren mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen waren bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen signifikant 1,2fach erhöht. Univariate Analysen zeigten eine positive Korrelation von ZAG mit dem diastolischen Blutdruck, Kreatinin und dem C reaktiven Protein (CRP). Nach Adjustierung für das Alter blieb in multivariaten Analysen die unabhängige Assoziation der Lipocalin-2-Spiegel mit Kreatinin und CRP bestehen. Diese Ergebnisse bestätigen somit die Hypothese erhöhter Lipocalin-2-Spiegel bei PE und zeigen eine unabhängige Assoziation des Inflammationsstatus und der Nierenfunktion mit Spiegeln des Adipokins. In der an dritter Stelle dieser Dissertation stehenden Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., Regulatory Peptides 168, 69-72, 2011) wurde die Hypothese aufgestellt und erstmals untersucht, ob zirkulierendes Chemerin im Serum bei PE-Patientinnen während und nach einer Schwangerschaft heraufreguliert ist. Die mediane mütterliche Konzentration von Chemerin bei PE-Patientinnen während der Schwangerschaft und 6 Monate nach Entbindung war im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht. TG und Leptin waren in uni- und mulitvariaten Analysen positiv mit zirkulierendem Chemerin assoziiert. Weitere positive Korrelationen zeigten sich in univariaten Analysen zwischen Chemerin und systolischem sowie diastolischem Blutdruck, freien Fettsäuren, Cholesterin, TG, Adiponektin und CRP. Ob das im Anschluss einer PE-Schwangerschaft bestehende erhöhte Risiko für zukünftige metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen von Mutter und Kind im Zusammenhang mit den ebenso heraufregulierten Chemerinkonzentrationen steht, sollte in Langzeitbeobachtungen geklärt werden. Für ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin wurden somit erhöhte Serumkonzentrationen während der Schwangerschaft nachgewiesen. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit der Hypothese, dass diese drei Adipokine in der Pathogenese und an den direkten und zukünftigen Risiken einer PE beteiligt sind. In Zusammenschau der Ergebnisse sollte in weiteren Studien geklärt werden, inwieweit die erhöhten mütterlichen Spiegel der drei Adipokine ursächlich mit der Schwangerschaftskomplikation verknüpft sind. Ferner gilt es näher zu beleuchten, über welche Mechanismen die drei Fettgewebshormone die metabolische und vaskuläre Gesundheit beeinflussen. Bei der weiteren Aufklärung der Physiologie von ZAG und Lipocalin-2 ist es weiterhin ratsam Marker der Nierenfunktion als Störvariablen mit zu berücksichtigen. Ob diese beiden Botenstoffe bei PE analog zu Chemerin nach der Schwangerschaft weiterhin heraufreguliert sind, gilt es ebenso zu untersuchen.

Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) ist ein vor kurzem neu erkannter Regulator der Energiehomöostase im Fettgewebe. Die Hemmung von NNMT durch 1-Methylnicotinamid (1-MN) führt dosisabhängig zu einer Steigerung der Glycerolfreisetzung aus 3T3-L1-Adipozyten im Sinne einer gesteigerten Lipolyse. Die Sekretion von Adiponektin und Leptin wird durch 1-Methylnicotinamid nicht messbar verändert. Um die Messwerte unterschiedlich stark ausdifferenzierter Zellkulturpassagen miteinander vergleichen zu können, wurde eine photometrische Methode entwickelt und publiziert. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass NNMT die Lipolyse in Fettzellen reguliert, was zum besseren Verständnis der physiologischen Funktion dieser im Fettgewebe neu entdeckten Methyltransferase beiträgt. / Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) is a novel regulator of energy homeostasis in adipose tissue. Inhibition of NNMT by 1-methylnicotinamide (1-MN) in 3T3-L1 mouse adipocytes increases the lipolytic rate and has no effect on the secretion of leptin and adiponectin. In order to standardize adipocyte differentiation, a photometric method was validated and published.

A periodontite é uma doença bucal infecto-inflamatória resultante da quebra da homeostase entre biofilme dentário e o hospedeiro. Diversos estudos tem mostrado que a obesidade e o sobrepeso são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença periodontal. O tecido adiposo representa um reservatório de mediadores inflamatórios. A chemerin é uma adipocina secretada pelo tecido adiposo e atua em numerosos processos fisiológicos, como metabolismo, proliferação e diferenciação celular. Levando em consideração que alterações de adiposidade, observadas por medidas antropométricas, estão relacionadas com maior incidência de periodontite, e que chemerin, uma citocina produzida por adipócitos, está envolvida na resposta inflamatória, nota-se uma lacuna na literatura que correlacione o papel de chemerin na progressão da doença periodontal. Portanto, o presente projeto tem como objetivo avaliar a participação da adipocina chemerin no desenvolvimento da doença periodontal em camundongos hiperlipidêmicos e avaliar o efeito desta adipocina sobre a diferenciação e ativação de células ósseas. No estudo in vivo, os animais foram submetidos ao modelo experimental de hiperlipidemia e/ou periodontite e divididos em 4 grupos: Grupo I: camundongos controle. Grupo II: camundongos controle infectados pela Porphyromonas gingivalis (Pg). Grupo III: camundongos hiperlipidêmicos não infectados. Grupo IV: camundongos hiperlipidêmicos infectados pela Pg. As amostras foram coletadas depois de 15, 30 e 60 dias. No estudo in vivo, o modelo de dieta hiperlipidêmica adotado foi eficaz em aumentar os níveis circulantes de colesterol e chemerin, embora não tenha alterado o peso dos animais. Observa-se ainda maior adiposidade corporal mostrada pelo aumento de peso dos tecidos adiposos retroperitoneal e epididimal dos animais hiperlipidêmicos. Na análise morfométrica foi observada uma maior perda óssea no grupo hiperlipidêmico quando comparado ao controle e essa perda óssea foi semelhante ao observado no animal infectado por Pg. Foi observado que a expressão de chemerin na gengiva e plasma se correlacionam com marcadores de osteoclastos no tecido gengival e com a reabsorção alveolar. No estudo in vitro, foi observado que chemerin leva à maior formação de depósitos mineralizados em cultura de osteoblastos e maior reabsorção óssea em cultura de osteoclastos. Conclui-se que a hiperlipidemia provoca reabsorção óssea alveolar semelhante ao observado com infecção oral com P. gingivalis. Chemerin participa da reabsorção óssea alveolar visto que os níveis desta adipocina na gengiva e plasma se correlacionam com marcadores de osteoclastos no tecido gengival e com a reabsorção alveolar. Chemerin aumenta atividade de osteoblastos e osteoclastos in vitro. / Periodontitis is an infectious inflammatory oral disease resultant from the breaking of homeostasis between biofilm and the host. Several studies have shown that overweight and obesity are major risk factors for the development of periodontal disease. Adipose tissue is a reservoir of inflammatory mediators. The chemerin is an adipokine secreted by adipose tissue and acts in numerous physiological processes, such as metabolism, proliferation and differentiation. Considering that adiposity changes, observed by anthropometric measurements, are related to higher incidence of periodontitis, and chemerin, a cytokine produced by adipocytes, is involved in the inflammatory response, there is a gap in the literature that correlates the paper chemerin in the progression of periodontal disease. Therefore, this project aims to evaluate the participation of chemerin adipokine in the development of periodontal disease in hyperlipidemic mice and evaluate the effect of this adipokine on the differentiation and activation of bone cells. In the in vivo study, the animals underwent to the experimental model of hyperlipidemia and / or periodontitis and divided into 4 groups: Group I: control mice. Group II: control mice infected with Porphyromonas gingivalis (Pg). Group III: hyperlipidemic mice not infected. Group IV: hyperlipidemic mice infected by Pg. Samples were collected after 15, 30 and 60 days. In the in vivo study, the model of hyperlipidemic diet adopted was effective in increasing circulating levels of cholesterol and chemerin, although it has not changed the weight of the animals. Greater body adiposity shown by the increased weight of the retroperitoneal and epididymal adipose tissues of hyperlipidemic animals was observed. In morphometric analysis, we observed an increased bone loss in hyperlipidemic group compared to the control and that this bone loss was similar to the observed in animals infected with Pg. It was observed that the gum chemerin expression and plasma correlate with markers of osteoclast in the gingival tissue and alveolar resorption. In the in vitro study, it was observed that chemerin leads to increased formation of mineralized deposits in cultured osteoblasts and increased bone resorption in osteoclast culture. It concludes that hyperlipidemia causes alveolar bone resorption similar to that observed on oral infection with P. gingivalis. Chemerin participates in alveolar bone resorption, at the levels of this adipokine gum and plasma correlate with osteoclast markers in gingival tissue and alveolar resorption. Chemerin increases osteoblast activity and osteoclasts in vitro.

Obesity, characterized by an excess of adipose tissue, is an established risk factor for cardiovascular disease and type II diabetes. Different mechanisms linking obesity with these comorbidities have been postulated but remain poorly understood. Adipose tissue secretes bioactive signaling molecules, termed adipokines, which regulate various biological functions including appetite, energy balance, glucose homeostasis, and inflammation. Chemerin is a novel adipokine that regulates adipocyte differentiation and metabolism by binding to and activating the G protein-coupled receptor chemokine like receptor-1 (CMKLR1). Herein, we have shown that serum levels of the novel adipokine chemerin are significantly elevated in mouse models of obesity/diabetes. Administration of exogenous chemerin exacerbates glucose intolerance, lowers serum insulin levels, and decreases tissue glucose uptake in obese/diabetic but not normoglycemic mice. In CMKLR1-deficient mice food consumption, total body mass, and percent body fat are lower compared to wildtype controls, regardless of diet (low or high fat). CMKLR1-/- mice also exhibited decreased hepatic and white adipose tissue TNF? and IL-6 mRNA levels coincident with decreased hepatic dendritic cell infiltration, decreased adipose CD3+ T cells and increased adipose natural killer cells. CMKLR1-/- mice were also glucose intolerant compared to wildtype mice, and this was associated with decreased glucose stimulated insulin secretion as well as decreased skeletal muscle and white adipose tissue glucose uptake. Collectively, these data provide compelling evidence that chemerin/CMKLR1 signaling influences adipose tissue development, inflammation, and glucose homeostasis and may contribute to the metabolic derangements characteristic of obesity and obesity-related diseases.

In den letzten Jahren wurde ein inverser Zusammenhang zwischen der Zunahme an Fettgewebe und der Funktionalität von Spermatozoen festgestellt, dessen molekulare Ursachen weitgehend unbekannt sind. Möglichweise spielen Sekretionsprodukte des Fettgewebes, sogenannte Adipokine, dabei eine entscheidende Rolle. Um diese Hypothese zu prüfen, wurden in einer Querschnittsstudie Sexualhormonkonzentionen, Spermiogrammparameter und die Konzentration der Adipokine Adiponektin, Leptin, Resistin, Chemerin, Vaspin, Visfatin (Nampt) und Progranulin im Serum von normalgewichtigen, präadipösen und adipösen Probanden bestimmt. Die Adipokinkonzentrationen im Serum wurden mit den korrespondierenden Werten im Seminalplasma (SP) verglichen. Desweiteren wurden die gemessenen Adipokinspiegel beider Körperflüssigkeiten auf Zusammenhänge mit Sexualhormonkonzentrationen im Blut und den Parametern des klassischen Spermiogramms (WHO) untersucht. Dabei zeigte sich, dass die altersgemachten präadipösen/adipösen Probanden signifikant weniger progressiv motile und normomorphe Spermatozoen aufwiesen als die Gruppe der Normalgewichtigen (p<0,05). In ihrem SP war die Konzentration von Adiponektin signifikant erniedrigt, während die von Chemerin im Vergleich zu normalgewichtigen Männern erhöht war (p<0,05). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass die mittlere Konzentration von Adiponektin (400-fach), Leptin (5-fach), Resistin (1,5-fach) und Chemerin (1,5-fach) im Serum signifikant höher als die im SP war. Demgegenüber fand sich bei Vaspin (4-fach), Progranulin (50-fach) und Visfatin (100-fach) die Konzentration im SP signifikant erhöht. Bei Korrelationsanalysen unter Einschluss der Ergebnisse aus der Gesamtgruppe korrelierte von allen untersuchten Adipokinen nur die SP-Konzentration von Adiponektin direkt und signifikant mit der im Serum (p<0.01). Zudem zeigten Adiponektin, Chemerin und Progranulin im SP direkte Assoziation mit den Spermiogrammparametern Spermienkonzentration, Spermienanzahl und progressive Motilität (p<0.05). Wir konnten erstmals nachweisen, dass eine Vielzahl von Adipokinen im männlichen Reproduktionstrakt präsent sind und dort möglicherweise einen Einfluss auf die Spermienqualität in Abhängigkeit vom Körpergewicht haben könnten.

A periodontite é uma doença bucal infecto-inflamatória resultante da quebra da homeostase entre biofilme dentário e o hospedeiro. Diversos estudos tem mostrado que a obesidade e o sobrepeso são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença periodontal. O tecido adiposo representa um reservatório de mediadores inflamatórios. A chemerin é uma adipocina secretada pelo tecido adiposo e atua em numerosos processos fisiológicos, como metabolismo, proliferação e diferenciação celular. Levando em consideração que alterações de adiposidade, observadas por medidas antropométricas, estão relacionadas com maior incidência de periodontite, e que chemerin, uma citocina produzida por adipócitos, está envolvida na resposta inflamatória, nota-se uma lacuna na literatura que correlacione o papel de chemerin na progressão da doença periodontal. Portanto, o presente projeto tem como objetivo avaliar a participação da adipocina chemerin no desenvolvimento da doença periodontal em camundongos hiperlipidêmicos e avaliar o efeito desta adipocina sobre a diferenciação e ativação de células ósseas. No estudo in vivo, os animais foram submetidos ao modelo experimental de hiperlipidemia e/ou periodontite e divididos em 4 grupos: Grupo I: camundongos controle. Grupo II: camundongos controle infectados pela Porphyromonas gingivalis (Pg). Grupo III: camundongos hiperlipidêmicos não infectados. Grupo IV: camundongos hiperlipidêmicos infectados pela Pg. As amostras foram coletadas depois de 15, 30 e 60 dias. No estudo in vivo, o modelo de dieta hiperlipidêmica adotado foi eficaz em aumentar os níveis circulantes de colesterol e chemerin, embora não tenha alterado o peso dos animais. Observa-se ainda maior adiposidade corporal mostrada pelo aumento de peso dos tecidos adiposos retroperitoneal e epididimal dos animais hiperlipidêmicos. Na análise morfométrica foi observada uma maior perda óssea no grupo hiperlipidêmico quando comparado ao controle e essa perda óssea foi semelhante ao observado no animal infectado por Pg. Foi observado que a expressão de chemerin na gengiva e plasma se correlacionam com marcadores de osteoclastos no tecido gengival e com a reabsorção alveolar. No estudo in vitro, foi observado que chemerin leva à maior formação de depósitos mineralizados em cultura de osteoblastos e maior reabsorção óssea em cultura de osteoclastos. Conclui-se que a hiperlipidemia provoca reabsorção óssea alveolar semelhante ao observado com infecção oral com P. gingivalis. Chemerin participa da reabsorção óssea alveolar visto que os níveis desta adipocina na gengiva e plasma se correlacionam com marcadores de osteoclastos no tecido gengival e com a reabsorção alveolar. Chemerin aumenta atividade de osteoblastos e osteoclastos in vitro. / Periodontitis is an infectious inflammatory oral disease resultant from the breaking of homeostasis between biofilm and the host. Several studies have shown that overweight and obesity are major risk factors for the development of periodontal disease. Adipose tissue is a reservoir of inflammatory mediators. The chemerin is an adipokine secreted by adipose tissue and acts in numerous physiological processes, such as metabolism, proliferation and differentiation. Considering that adiposity changes, observed by anthropometric measurements, are related to higher incidence of periodontitis, and chemerin, a cytokine produced by adipocytes, is involved in the inflammatory response, there is a gap in the literature that correlates the paper chemerin in the progression of periodontal disease. Therefore, this project aims to evaluate the participation of chemerin adipokine in the development of periodontal disease in hyperlipidemic mice and evaluate the effect of this adipokine on the differentiation and activation of bone cells. In the in vivo study, the animals underwent to the experimental model of hyperlipidemia and / or periodontitis and divided into 4 groups: Group I: control mice. Group II: control mice infected with Porphyromonas gingivalis (Pg). Group III: hyperlipidemic mice not infected. Group IV: hyperlipidemic mice infected by Pg. Samples were collected after 15, 30 and 60 days. In the in vivo study, the model of hyperlipidemic diet adopted was effective in increasing circulating levels of cholesterol and chemerin, although it has not changed the weight of the animals. Greater body adiposity shown by the increased weight of the retroperitoneal and epididymal adipose tissues of hyperlipidemic animals was observed. In morphometric analysis, we observed an increased bone loss in hyperlipidemic group compared to the control and that this bone loss was similar to the observed in animals infected with Pg. It was observed that the gum chemerin expression and plasma correlate with markers of osteoclast in the gingival tissue and alveolar resorption. In the in vitro study, it was observed that chemerin leads to increased formation of mineralized deposits in cultured osteoblasts and increased bone resorption in osteoclast culture. It concludes that hyperlipidemia causes alveolar bone resorption similar to that observed on oral infection with P. gingivalis. Chemerin participates in alveolar bone resorption, at the levels of this adipokine gum and plasma correlate with osteoclast markers in gingival tissue and alveolar resorption. Chemerin increases osteoblast activity and osteoclasts in vitro.

Growing evidence suggests that adipokines may be therapeutic targets for cardiometabolic diseases such as type 2 diabetes mellitus (T2DM). C1q TNF Related Protein 3 (CTRP3) is a newly discovered adipokine which shares properties with adiponectin. The literature about the association between circulating levels of CTRP3 and T2DM has been conflicting. The present study reassessed the data on circulating CTRP3 levels in T2DM patients compared to controls through a systematic review and meta-analysis. A literature search was performed in Medline, Embase, Scopus, and Web of science to identify studies that measured circulating CTRP3 levels in T2DM patients and controls. The search identified 124 studies of which 59 were screened for title and abstract and 13 were subsequently screened at the full text stage and 12 studies included into the meta-analysis. Subgroup analyses, depending on the presence of T2DM complications, matching for BMI, age, and cut off value of fasting blood sugar and HOMA-IR, were performed. The results show that circulating CTRP3 levels are negatively associated with T2DM status (SMD: −0.837; 95% CI: (−1.656 to −0.017); p = 0.045). No publication bias was identified using the Begg's rank correlation and Egger's linear regression tests (P = 1 and P = 0.44, respectively). Meta-regression demonstrated significant association between CRTP3 levels with BMI (slope: 0.11; 95% CI: 0.04–0.19; p = 0.001) and sex (slope: −0.07; 95% CI: −0.12 to −0.01; p = 0.008). The present systematic review and meta-analysis evidences a negative association between circulating level of CTRP3 and T2DM status. BMI and sex may modify this association.

Effect of Sepsis on Circulating CTRP3 Levels Adam Musick, Madison Shipley, Fei Tu, Chuanfu Li, Valentin Yakubenko, and Jonathan M. Peterson. Adipose tissue is an active endocrine organ which secrets several pro- and anti- inflammatory mediators, collectively called adipokines. Our previous work has identified a novel anti-inflammatory adipokine called C1q TNF Related Protein 3 (CTRP3). Others have previously demonstrated that localized overexpression of CTRP3 protects myocardial tissue from lipopolysaccharide (LPS)-induced sepsis, further supporting the potential protective role of CTRP3. However, endogenous regulation of CTRP3 in response to a sepsis event has not been explored. Further, other adipokines have been identified as diagnostic/prognostic biomarkers for critically ill patients. Therefore, the purpose of this project was to determine the effects of a sepsis event on the circulating CTRP3 levels. METHODS: Gonadal adipose tissue and serum were collected 8 hours after induction of the cecal-puncture and ligation (CLP) model of sepsis or sham control mice. The circulating levels of CTRP3 were quantified by immunoblot analysis. The transcription levels of CTRP3 in adipose tissue were measured by Real-Time PCR. In addition, to explore a potential mechanism for a protective role of CTRP3, thioglycollate-induced peritoneal macrophages were isolated and binding of recombinant CTRP3 was determined by imaging flow cytometry. RESULTS: Circulating CTRP3 levels decreased by approximately 90% compared to sham mice. However, adipose tissue transcription levels of CTRP3 was not difference between CLP and sham mice. Further, imaging flow cytometry demonstrated that CTRP3 binds directly to isolated macrophages. CONCLUSION: The overserved reduction in circulating CTRP3 protein levels and the absence of changes to the CTRP3 transcription, indicate that during sepsis CTRP3 is actively removed from the blood. As CTRP3 binds directly to macrophages and has been previously shown to attenuate LPS-induced macrophage activation these data could indicate that under normal conditions CTRP3 combines with active macrophages to help suppress cytokine overexpression. However, it appears that during sepsis the endogenous CTRP3 levels are quickly depleted. Combine these data support future research to determine if circulating CTRP3 levels are a biomarker indicative of sepsis prognosis and to determine if increasing the circulating levels of CTRP3 could reduce the cytokine storm associated to a sepsis event. Further, as we have demonstrated CTRP3 binds directly to macrophages, future studies are also needed to explore the potential anti-inflammatory mechanism of CTRP3 action on macrophages.

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