Während der Schwangerschaft vollziehen sich im Körper der Frau verschiedene Adaptionsmechanismen, um eine bestmögliche Versorgung für das heranwachsende Kind zu gewährleisten. Bei fortschreitender Gravidität entwickelt sich eine physiologische Insulinresistenz. Gelingt es den maternalen Betazellen des Pankreas‘ nicht, diese zu kompensieren, kann eine diabetische Stoffwechsellage bis hin zur Ausbildung eines Gestationsdiabetes (GDM) entstehen. Adipozytokine beeinflussen direkt lokale und periphere metabolische, endokrinologische sowie immunologische Prozesse. Inwieweit sie in der Gravidität eine Rolle spielen, ist bislang nicht hinreichend geklärt. In verschiedenen Studien wurde eine Beziehung zwischen den Fettgewebshormonen und der Glukosetoleranz in der Schwangerschaft nachgewiesen. Im Rahmen dieser Dissertation sollte eine Analyse zur Glukosetoleranz und zu Adipozytokinserumspiegeln bei Frauen unmittelbar nach der Entbindung vorgenommen werden. Ergebnisse oraler Glukosetoleranztests von gesunden Frauen 24 Stunden postpartal (n=65) wurden mit denen einer nicht-schwangeren, gesunden Kohorte (n=30) verglichen. Maternale und neonatale anthropometrische Daten wurden in Zusammenhang zu Adipozytokinen gestellt. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT) postpartal konnten in dieser Studie signifikant verminderte Blutglukose – sowie nüchtern – Proinsulinspiegel in der nicht-schwangeren Kontrollgruppe nachgewiesen werden, wohingegen die nüchtern-C-Peptidspiegel erhöht waren. Weiterhin zeigten sich postpartal signifikant niedrigere Adiponektin-, aber höhere sOB-R- (soluble leptin receptor) sowie Leptinspiegel der NGT-Mütter im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine Beziehung zwischen Adipozytokinserumspiegeln und Parametern der Glukosetoleranz bzw. Adipositas demonstriert werden. Daraus lässt sich die These ableiten, dass Frauen in der frühen Phase nach der Entbindung ähnliche biochemische Konstellationen wie beim metabolischen Syndrom, der gestörten Glukosetoleranz oder bei Störungen des Adipozytokinsystems aufweisen.

Eine gezielte bewegungstherapeutische Intervention verbessert den Glukosestoffwechsel, reduziert den Grad der Adipositas und belegt einen antiinflammatorischen Effekt. Ungeklärt ist dabei, in welchem Zeitintervall sich die jeweiligen Risikoparameter Adipositas, Glukosestoffwechsel und chronische Entzündungsreaktionen, in einer 12-monatigen Kontroll-Interventionsstudie bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) im Vergleich zu einer Rosiglitazontherapie und einer unbehandelten Kontrollgruppe adaptieren. In der vorliegenden Untersuchung wurden 60 Patienten aus einer Population von 500 Probanden mittels 2-Stunden oralem Glukose Toleranztest (2h-oGTT) als Patienten mit gestörter Glukosetoleranz identifiziert und randomisiert den zwei Therapiearmen, Rosiglitazon- und Bewegungstherapie, sowie einer Kontrollgruppe zugeführt. Es werden dabei die Effekte einer 3-mal wöchentlichen Bewegungstherapie auf den Body Mass Index (BMI), Waist Hip Ratio (WHR), Fasting Plasma Insulin (FPI), Fasting Plasma Glukose (FPG), HbA1c, 2h-oGTT, maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max) sowie Interleukin 6 (IL6) und C-reaktives Protein (CrP) nach 1, 6 und 12 Monaten untersucht. Die Bewegungstherapie erzielt nach 1 Monat eine signifikante Verbesserung der Adipositas und des Glukosestoffwechsels. Eine Reduzierung der chronischen Entzündungsreaktion via IL6 konnte nach 12 Monaten erreicht werden. Im vergleichbaren Zeitraum zeigt die Kontrollgruppe keine statistischen Änderungen des BMI, des WHR und der inflammatorischen Parameter. Die Insulinsensitivität verminderte sich in der Kontrollgruppe signifikant innerhalb von 12 Monaten. Unter Applikation von täglich 4 mg Rosiglitazon verbessert sich der Glukosestoffwechsel nach 6 Monaten. Änderungen des Grades der Adipositas und der chronischen Entzündungsreaktion konnten nicht erzielt werden. Die Untersuchungen belegen den hohen Stellenwert der Bewegungstherapie in der Behandlung von IGT-Patienten als Standardtherapieoption. Die Bewegungstherapie sollte mindestens 3-mal wöchentlich als kombiniertes Kraft- und Ausdauertraining bei einer Intensität von 70 - 85 % VO2max und 70 - 85 % 1RM erfolgen.

Eine gezielte bewegungstherapeutische Intervention verbessert den Glukosestoffwechsel, reduziert den Grad der Adipositas und belegt einen antiinflammatorischen Effekt. Ungeklärt ist dabei, in welchem Zeitintervall sich die jeweiligen Risikoparameter Adipositas, Glukosestoffwechsel und chronische Entzündungsreaktionen, in einer 12-monatigen Kontroll-Interventionsstudie bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) im Vergleich zu einer Rosiglitazontherapie und einer unbehandelten Kontrollgruppe adaptieren. In der vorliegenden Untersuchung wurden 60 Patienten aus einer Population von 500 Probanden mittels 2-Stunden oralem Glukose Toleranztest (2h-oGTT) als Patienten mit gestörter Glukosetoleranz identifiziert und randomisiert den zwei Therapiearmen, Rosiglitazon- und Bewegungstherapie, sowie einer Kontrollgruppe zugeführt. Es werden dabei die Effekte einer 3-mal wöchentlichen Bewegungstherapie auf den Body Mass Index (BMI), Waist Hip Ratio (WHR), Fasting Plasma Insulin (FPI), Fasting Plasma Glukose (FPG), HbA1c, 2h-oGTT, maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max) sowie Interleukin 6 (IL6) und C-reaktives Protein (CrP) nach 1, 6 und 12 Monaten untersucht. Die Bewegungstherapie erzielt nach 1 Monat eine signifikante Verbesserung der Adipositas und des Glukosestoffwechsels. Eine Reduzierung der chronischen Entzündungsreaktion via IL6 konnte nach 12 Monaten erreicht werden. Im vergleichbaren Zeitraum zeigt die Kontrollgruppe keine statistischen Änderungen des BMI, des WHR und der inflammatorischen Parameter. Die Insulinsensitivität verminderte sich in der Kontrollgruppe signifikant innerhalb von 12 Monaten. Unter Applikation von täglich 4 mg Rosiglitazon verbessert sich der Glukosestoffwechsel nach 6 Monaten. Änderungen des Grades der Adipositas und der chronischen Entzündungsreaktion konnten nicht erzielt werden. Die Untersuchungen belegen den hohen Stellenwert der Bewegungstherapie in der Behandlung von IGT-Patienten als Standardtherapieoption. Die Bewegungstherapie sollte mindestens 3-mal wöchentlich als kombiniertes Kraft- und Ausdauertraining bei einer Intensität von 70 - 85 % VO2max und 70 - 85 % 1RM erfolgen.:1 Hintergrund und Ziel der Arbeit 2 Studiendesign und Methoden 3 Ergebnisse 3.1 Einfluss der Bewegungstherapie auf den Gewichtsverlust 3.2 Einfluss der Bewegungstherapie auf den Glukosestoffwechsel 3.3 Einfluss der Bewegungstherapie auf chronische Entzündungsreaktionen 3.4 Einfluss des IL6-Polymorphismus IL6-SNP -174G/C 4 Schlussfolgerung 5 Literaturverzeichnis 6 Publikation Long-term exercise training decreases interleukin-6 (IL6) Serum levels in subjects with impaired glucose tolerance: effect of the -174G/C variant in IL6 gene 7 Zusammenfassung 8 Anhang Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang Danksagung

Während der Schwangerschaft vollziehen sich im Körper der Frau verschiedene Adaptionsmechanismen, um eine bestmögliche Versorgung für das heranwachsende Kind zu gewährleisten. Bei fortschreitender Gravidität entwickelt sich eine physiologische Insulinresistenz. Gelingt es den maternalen Betazellen des Pankreas‘ nicht, diese zu kompensieren, kann eine diabetische Stoffwechsellage bis hin zur Ausbildung eines Gestationsdiabetes (GDM) entstehen. Adipozytokine beeinflussen direkt lokale und periphere metabolische, endokrinologische sowie immunologische Prozesse. Inwieweit sie in der Gravidität eine Rolle spielen, ist bislang nicht hinreichend geklärt. In verschiedenen Studien wurde eine Beziehung zwischen den Fettgewebshormonen und der Glukosetoleranz in der Schwangerschaft nachgewiesen. Im Rahmen dieser Dissertation sollte eine Analyse zur Glukosetoleranz und zu Adipozytokinserumspiegeln bei Frauen unmittelbar nach der Entbindung vorgenommen werden. Ergebnisse oraler Glukosetoleranztests von gesunden Frauen 24 Stunden postpartal (n=65) wurden mit denen einer nicht-schwangeren, gesunden Kohorte (n=30) verglichen. Maternale und neonatale anthropometrische Daten wurden in Zusammenhang zu Adipozytokinen gestellt. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT) postpartal konnten in dieser Studie signifikant verminderte Blutglukose – sowie nüchtern – Proinsulinspiegel in der nicht-schwangeren Kontrollgruppe nachgewiesen werden, wohingegen die nüchtern-C-Peptidspiegel erhöht waren. Weiterhin zeigten sich postpartal signifikant niedrigere Adiponektin-, aber höhere sOB-R- (soluble leptin receptor) sowie Leptinspiegel der NGT-Mütter im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine Beziehung zwischen Adipozytokinserumspiegeln und Parametern der Glukosetoleranz bzw. Adipositas demonstriert werden. Daraus lässt sich die These ableiten, dass Frauen in der frühen Phase nach der Entbindung ähnliche biochemische Konstellationen wie beim metabolischen Syndrom, der gestörten Glukosetoleranz oder bei Störungen des Adipozytokinsystems aufweisen.:Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung in die Thematik 1.1 Kohlenhydratstoffwechsel in der Schwangerschaft 1.1.1 Adipozytokine 1.1.1.2 Adiponektin 1.1.1.2 Leptin und der lösliche Rezeptor (sOB-R)1.1.1 1.2 Promotionsprojekt - Ziel und Fragestellung 1.2.3 Hintergrund und Fragestellung 1.2.3 Methoden 1.2.3 Ergebnisse 2 Publikation 3 Zusammenfassung und Interpretation der Arbeit 4 Literatur I Erklärung über das eigenständige Abfassen der Arbeit II Publikation III Dank

Das Equine Metabolische Syndrom (EMS) beschreibt einen Cluster von metabolischen Störungen, die durch Adipositas, Insulinresistenz und Hufrehe im Zusammenhang stehen. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer achtwöchigen oralen Supplementierung von Chrom, Metformin beziehungsweise von einer Kombination aus Chrom und Metformin auf die Insulinsensitivität und die Glukosetoleranz bei adipösen Pferden und Ponys zu untersuchen. Für diese Studie standen 24 Pferde und Ponys (14,4 ± 3,87 Jahre, 14 Stuten und 10 Wallache) mit Adipositas, Insulinresistenz und Hufrehe zur Verfügung. Während der achtwöchigen Versuchsphase bekamen die Tiere eine Heuration (1,5 kg Heu/100 kg Körpermasse (KM)) und zweimal täglich das ihnen zugewiesene Supplement (Chrom: 25 µg/kg KM, Metformin: 15 mg/kg KM, Chrom+Metformin: 25 µg/kg KM Chrom + 15 mg/kg KM Metformin in jeweils 25 g Grünmehl/100 kg KM) verabreicht. Eine vierte Gruppe erhielt als Placebo 25 g Grünmehl/100 kg KM ohne Supplement. Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende durchliefen die Pferde und Ponys, an zwei aufeinanderfolgenden Tagen, nach jeweils einer zwölfstündigen Fastenperiode einen kombinierten Glukose-Insulin-Toleranztest (KGIT) zur Bestimmung der Insulinsensitivität und einen oralen Glukose-Toleranz-Test (OGTT) zur Bestimmung der Glukoseabsorption und -toleranz. Im Verlauf des Versuchszeitraums konnte bei den Pferden ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von 2,77 ± 2,99 % verzeichnet werden (Behandlung p > 0,05). Beim OGTT zeigte sich keine signifikante Veränderung der Glukose- und Insulinreaktionen zwischen Versuchsbeginn und Versuchsende. Die Seruminsulinmaximalwerte der mit Metformin und der mit Chrom+Metformin supplementierten Gruppen waren nach der Versuchszeit numerisch gesunken (Metformin Versuchsbeginn: 452 ± 642 µU/ml, Versuchsende: 202 ± 121 µU/ml; Chrom+Metformin Versuchsbeginn: 388 ± 347 µU/ml, Versuchsende: 342 ± 164 µU/ml, Behandlung p > 0,05). Im KGIT zeigten sich bei den Glukosewerten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen und zwischen den Werten vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende. Die Seruminsulinkonzentrationen lagen im KGIT vor Versuchsbeginn bei allen Probanden zum Zeitpunkt Minute 45 über 100 µU/ml. Somit gelten alle Versuchsteilnehmer per definitionem als insulinresistent. Nach den acht Wochen Supplementierung befanden sich beim KGIT zum Zeitpunkt Minute 45, mit Ausnahme eines Probanden aus der Chrom+Metformin-Gruppe, alle Seruminsulinwerte weiterhin >100 µU/ml. Somit sind die übrigen 23 Pferde und Ponys weiterhin als insulinresistent einzustufen. Weder Chrom, noch Metformin oder die Kombination von Chrom+Metformin konnte in den hier im Versuch angewandten Dosierungen die Insulinsensitivität und Glukosetoleranz der erkrankten Pferde und Ponys verbessern.

Das Equine Metabolische Syndrom (EMS) beschreibt einen Cluster von metabolischen Störungen, die durch Adipositas, Insulinresistenz und Hufrehe im Zusammenhang stehen. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer achtwöchigen oralen Supplementierung von Chrom, Metformin beziehungsweise von einer Kombination aus Chrom und Metformin auf die Insulinsensitivität und die Glukosetoleranz bei adipösen Pferden und Ponys zu untersuchen. Für diese Studie standen 24 Pferde und Ponys (14,4 ± 3,87 Jahre, 14 Stuten und 10 Wallache) mit Adipositas, Insulinresistenz und Hufrehe zur Verfügung. Während der achtwöchigen Versuchsphase bekamen die Tiere eine Heuration (1,5 kg Heu/100 kg Körpermasse (KM)) und zweimal täglich das ihnen zugewiesene Supplement (Chrom: 25 µg/kg KM, Metformin: 15 mg/kg KM, Chrom+Metformin: 25 µg/kg KM Chrom + 15 mg/kg KM Metformin in jeweils 25 g Grünmehl/100 kg KM) verabreicht. Eine vierte Gruppe erhielt als Placebo 25 g Grünmehl/100 kg KM ohne Supplement. Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende durchliefen die Pferde und Ponys, an zwei aufeinanderfolgenden Tagen, nach jeweils einer zwölfstündigen Fastenperiode einen kombinierten Glukose-Insulin-Toleranztest (KGIT) zur Bestimmung der Insulinsensitivität und einen oralen Glukose-Toleranz-Test (OGTT) zur Bestimmung der Glukoseabsorption und -toleranz. Im Verlauf des Versuchszeitraums konnte bei den Pferden ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von 2,77 ± 2,99 % verzeichnet werden (Behandlung p > 0,05). Beim OGTT zeigte sich keine signifikante Veränderung der Glukose- und Insulinreaktionen zwischen Versuchsbeginn und Versuchsende. Die Seruminsulinmaximalwerte der mit Metformin und der mit Chrom+Metformin supplementierten Gruppen waren nach der Versuchszeit numerisch gesunken (Metformin Versuchsbeginn: 452 ± 642 µU/ml, Versuchsende: 202 ± 121 µU/ml; Chrom+Metformin Versuchsbeginn: 388 ± 347 µU/ml, Versuchsende: 342 ± 164 µU/ml, Behandlung p > 0,05). Im KGIT zeigten sich bei den Glukosewerten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen und zwischen den Werten vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende. Die Seruminsulinkonzentrationen lagen im KGIT vor Versuchsbeginn bei allen Probanden zum Zeitpunkt Minute 45 über 100 µU/ml. Somit gelten alle Versuchsteilnehmer per definitionem als insulinresistent. Nach den acht Wochen Supplementierung befanden sich beim KGIT zum Zeitpunkt Minute 45, mit Ausnahme eines Probanden aus der Chrom+Metformin-Gruppe, alle Seruminsulinwerte weiterhin >100 µU/ml. Somit sind die übrigen 23 Pferde und Ponys weiterhin als insulinresistent einzustufen. Weder Chrom, noch Metformin oder die Kombination von Chrom+Metformin konnte in den hier im Versuch angewandten Dosierungen die Insulinsensitivität und Glukosetoleranz der erkrankten Pferde und Ponys verbessern.:1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Das Equine Metabolische Syndrom (EMS) 2 2.1.1 Definition 2 2.1.1.1 Adipositas 3 2.1.2 Diagnostische Methoden 6 2.1.3 Beeinflussung der Insulinresistenz und der Adipositas 12 3 Material und Methode 23 3.1 Versuchsziel 23 3.2 Versuchsaufbau 23 3.3 Vorversuch 23 3.4 Versuchstiere 24 3.5 Versuchsdurchführung 24 3.5.2 Fütterung 25 3.5.3 Gruppeneinteilung 26 3.5.4 Oraler Glukosetoleranztest vor und nach der Supplementierungsphase 26 3.5.5 Kombinierter Glukosetoleranztest vor und nach der Supplementierungsphase 27 3.5.6 Scoring 28 3.5.7 Wägung 29 3.6 Analysen 29 3.6.1 Vorversuch 29 3.6.2 Hauptversuch 30 3.7 Statistik 31 4 Ergebnisse 33 4.1 Einschlusskriterien 33 4.2 Hauptversuch 34 4.2.1 Gesundheitszustand der Pferde und Ponys 34 4.2.2 Gewichtsentwicklung der Pferde und Ponys 35 4.2.4 Blutparameter 36 5 Diskussion 54 5.1 Kritik der Methoden 54 5.2 Diskussion der Ergebnisse 58 5.2.1 Effekte der vier verschiedenen Supplementierungen auf die Insulinsensitivität 58 5.3 Abschließende Betrachtung 61 6 Zusammenfassung 63 7 Summary 65 8 Literaturverzeichnis 67 9 Anhang 79

Ziel dieser vorliegenden, vergleichenden Literaturarbeit ist es, den heutigen Wissensstand in Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel einer Frau darzustellen. Hierbei werden die physiologischen Veränderungen des Metabolismus zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben einer Frau, begonnen mit der Kindheit und Pubertät, über Menstruation und Schwangerschaft bis hin zur Menopause, betrachtet und es werden die Ursachen und möglichen Mechanismen aufgezeigt, die zu Abweichungen der Insulinresistenz und der Insulinsekretion und damit möglicherweise zu einer Glukoseintoleranz bzw. einem Typ-2 Diabetes mellitus führen können. Der Kohlenhydratstoffwechsel wird nicht nur bezüglich der physiologischen, sondern auch in bezug auf die iatrogen verursachten Veränderungen, d.h. unter oraler hormonaler Kontrazeption, unter Hormonersatztherapie im Klimakterium, sowie hinsichtlich bestimmter Pathologien, wie dem zur Infertilität führenden polyzystischem Ovarsyndrom oder dem Gestationsdiabetes, untersucht. Ergebnis: Es scheint eine starke Verknüpfung zwischen dem weiblichen Reproduktionssystem und dem Kohlenhydratstoffwechsel zu geben, deren Interaktion von den unterschiedlichsten Faktoren beeinflusst wird. Der Frauenarzt sollte sich bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva, der Hormonersatztherapie und im Besonderen bei der Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms sowie bei der Untersuchung seiner Patientinnen bewusst sein, dass verschiedene Lebensphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft und Klimakterium und die damit verknüpften Veränderungen des Reproduktionssystems und der Sexualhormone auch deutliche metabolische Veränderungen nach sich ziehen können. Besonders eine erhöhte Insulinresistenz, die mit einer gesteigerten Insulinsekretion einhergeht, muss bedacht werden. Nicht nur das Syndrom X, eine Zusammenfassung von metabolischen Abnormitäten (Dyslipidämie, Insulinresistenz, Adipositas, Hypertonie), die mit einem deutlich erhöhten Risiko kardiovaskulärer Krankheiten und besonders der Atherosklerose einhergehen, sondern die daraus folgende steigende Prävalenz von Typ-2 Diabetes mellitus und das stark vermehrte Auftreten von Adipositas verlangen nach einer fachübergreifenden Zusammenarbeit zwischen Frauenärzten und Internisten. / The aim of this comparative review is to reveal the current standard of knowledge concerning carbohydrate metabolism in women. The study demonstrates the physiological changes in metabolism at various stages in a female life, from childhood and puberty, through menstruation and pregnancy and ending with the menopause, whilst also evaluating different causes and possible mechanisms that lead to aberrance in insulin resistance and insulin secretion and thereby potentially to glucose intolerance and/or type 2 Diabetes mellitus. In addition to presenting physiological alterations in glucose metabolism, this work also analyses changes generated by iatrogenic treatment such as oral contraceptives and hormone replacement therapy, as well as those caused by different pathologies like polycystic ovary syndrome or gestational diabetes. The results indicate a strong correlation between the female reproduction system and the carbohydrate metabolism. The interaction is influenced by the many very different factors. Before prescribing oral contraceptives, hormone replacement therapy in climacteric (especially during the treatment of infertility in PCOS), or examining patients, the gynaecologist needs to be aware of the fact that different phases in life along with sex steroids and connected changes in the reproductive system, might lead to severe metabolic diversifications. Special attention should be paid to an increased insulin resistance, associated with an augmentation in insulin secretion. Not only the metabolic syndrome, the simultaneous appearance of metabolic abnormalities (dyslipidaemia, insulin resistance, adiposity, hypertonia), which holds a higher risk of cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis, but also the consequential increased prevalence of type 2 diabetes mellitus and the highly increased prevalence of adiposity, demand for a multidisciplinary collaboration between gynaecologists and internists.