Puberty is an important period of life with physiological changes to enable animals to reproduce. Xiphophorus fish exhibit polymorphism in body size, puberty timing, and reproductive tactics. These phenotypical polymorphisms are controlled by the Puberty (P) locus. In X. nigrensis and X. multilineatus, the P locus encodes the melanocortin 4 receptor (Mc4r) with high genetic polymorphisms. Mc4r is a member of the melanocortin receptors, belonging to class A G-protein coupled receptors. The Mc4r signaling system consists of Mc4r, the agonist Pomc (precursor of various MSH and of ACTH), the antagonist Agrp and accessory protein Mrap2. In humans, MC4R has a role in energy homeostasis. MC4R and MRAP2 mutations are linked to human obesity but not to puberty. Mc4rs in X. nigrensis and X. multilineatus are present in three allele classes, A, B1 and B2, of which the X-linked A alleles express functional receptors and the male-specific Y-linked B alleles encode defective receptors. Male body sizes are correlated with B allele type and B allele copy numbers. Late-maturing large males carry B alleles in high copy number while early-maturing small males carry B alleles in low copy number or only A alleles. Cell culture co-expression experiments indicated that B alleles may act as dominant negative receptor mutants on A alleles. In this study, the main aim was to biochemically characterize the mechanism of puberty regulation by Mc4r in X. nigrensis and X. multilineatus, whether it is by Mc4r dimerization and/or Mrap2 interaction with Mc4r or other mechanisms. Furthermore, Mc4r in X. hellerii (another swordtail species) and medaka (a model organism phylogenetically close to Xiphophorus) were investigated to understand if the investigated mechanisms are conserved in other species. In medaka, the Mc4r signaling system genes (mc4r, mrap2, pomc, agrp1) are expressed before hatching, with agrp1 being highly upregulated during hatching and first feeding. These genes are mainly expressed in adult brain, and the transcripts of mrap2 co-localize with mc4r indicating a function in modulating Mc4r signaling. Functional comparison between wild-type and mc4r knockout medaka showed that Mc4r knockout does not affect puberty timing but significantly delays hatching due to the retarded embryonic development of knockout medaka. Hence, the Mc4r system in medaka is involved in regulation of growth rather than puberty. In Xiphophorus, expression co-localization of mc4r and mrap2 in X. nigrensis and X. hellerii fish adult brains was characterized by in situ hybridization. In both species, large males exhibit strikingly high expression of mc4r while mrap2 shows similar expression level in the large and small male and female. Differently, X. hellerii has only A-type alleles indicating that the puberty regulation mechanisms evolved independently in Xiphophorus genus. Functional analysis of Mrap2 and Mc4r A/B1/B2 alleles of X. multilineatus showed that increased Mrap2 amounts induce higher cAMP response but EC50 values do not change much upon Mrap2 co-expression with Mc4r (expressing only A allele or A and B1 alleles). A and B1 alleles were expressed higher in large male brains, while B2 alleles were only barely expressed. Mc4r A-B1 cells have lower cAMP production than Mc4r A cells. Together, this indicates a role of Mc4r alleles, but not Mrap2, in puberty onset regulation signaling. Interaction studies by FRET approach evidenced that Mc4r A and B alleles can form heterodimers and homodimers in vitro, but only for a certain fraction of the expressed receptors. Single-molecule colocalization study using super-resolution microscope dSTORM confirmed that only few Mc4r A and B1 receptors co-localized on the membrane. Altogether, the species-specific puberty onset regulation in X. nigrensis and X. multilineatus is linked to the presence of Mc4r B alleles and to some extent to its interaction with A allele gene products. This is reasoned to result in certain levels of cAMP signaling which reaches the dynamic or static threshold to permit late puberty in large males. In summary, puberty onset regulation by dominant negative effect of Mc4r mutant alleles is a special mechanism that is found so far only in X. nigrensis and X. multilineatus. Other Xiphophorus species obviously evolved the same function of the pathway by diverse mechanisms. Mc4r in other fish (medaka) has a role in regulation of growth, reminiscent of its role in energy homeostasis in humans. The results of this study will contribute to better understand the biochemical and physiological functions of the Mc4r system in vertebrates including human. / Die Pubertät ist ein wichtiger Lebensabschnitt mit physiologischen Veränderungen, die die Fortpflanzung von Tieren ermöglichen. Xiphophorus Fische weisen einen Polymorphismus in Bezug auf Körpergröße, Pubertätszeit und Fortpflanzungstaktik auf. Diese phänotypischen Polymorphismen werden durch den Pubertäts (P) Locus gesteuert. In X. nigrensis und X. multilineatus kodiert der P Locus den Melanocortin-4-Rezeptor (Mc4r) mit hohen genetischen Polymorphismen. Mc4r gehört zu den Melanocortin-Rezeptoren, die zur Klasse A der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Das Mc4r-Signalsystem besteht aus Mc4r, dem Agonisten Pomc (Prohormon der verschiedenen MSH und des ACTH), dem Antagonisten Agrp und dem akzessorischen Protein Mrap2. Beim Menschen spielt MC4R eine Rolle bei der Energiehomöostase. MC4R und MRAP2 Mutationen stehen im Zusammenhang mit menschlicher Fettleibigkeit, jedoch nicht mit der Pubertät. Mc4rs in X. nigrensis und X. multilineatus sind in drei Allelklassen vorhanden, A, B1 und B2, von denen die X-chromosomalen A Allele funktionelle Rezeptoren exprimieren und die spezifischen männlichen Y-chromosomalen B Allele für defekte Rezeptoren kodieren. Die männliche Körpergröße korreliert mit dem B Alleltyp und der Kopienzahl des B Allels. Spätreife große Männchen tragen B Allele in hoher Kopienzahl, während frühreife kleine Männchen B Allele in niedriger Kopienzahl oder nur A Allele tragen. Koexpressions-Experimente in Zellkultur zeigten, dass B Allele als dominant negative Mutanten-Rezeptor auf A Allele wirken können. In dieser Studie war das Hauptziel die biochemische Charakterisierung des Mechanismus der Pubertätsregulation durch Mc4r in X. nigrensis und X. multilineatus. Dabei wurde untersucht, ob die Regulation durch eine Mc4r Dimerisierung und/oder Mrap2 Interaktion mit Mc4r oder durch andere Mechanismen erfolgt. Des Weiteren wurde Mc4r in X. hellerii (einer anderen Schwertträger Art) und Medaka (ein phylogenetisch naheliegender Modellorganismus von Xiphophorus) untersucht, um zu verstehen, ob die untersuchten Mechanismen in anderen Arten konserviert sind. In Medaka werden die Gene des Mc4r Signalsystems (mc4r, mrap2, pomc, agrp1) vor dem Schlüpfen exprimiert, wobei agrp1 während des Schlüpfens und der ersten Fütterung stark hochreguliert wird. Im adulten Medaka werden diese Gene hauptsächlich im Gehirn exprimiert und die Transkripte von mrap2 und mc4r kolokalisieren, was auf eine Funktion bei der Modulation der Mc4r-Signaltransduktion hinweist. Ein funktionaler Vergleich zwischen Wildtyp- und mc4r-Knockout Medaka zeigte, dass der Mc4r-Knockout das Pubertäts-Timing nicht beeinflusst, das Schlüpfen jedoch aufgrund der verzögerten embryonalen Entwicklung von Knockout-Medaka signifikant verzögert. Daher ist das Mc4r System in Medaka eher an der Regulation des Wachstums als an der Pubertät beteiligt. Bei Xiphophorus wurde die Lokalisierung von mc4r und mrap2 in erwachsenen Gehirnen von X. nigrensis und X. hellerii durch in situ Hybridisierung charakterisiert. Bei beiden Spezies zeigen große Männchen eine auffallend hohe Expression von mc4r, während mrap2 bei großen und kleinen Männchen und Weibchen ein ähnliches Expressionsniveau zeigt. Im Gegensatz dazu weist X. hellerii nur Allele vom A-Typ auf, was darauf hinweist, dass sich die Pubertätsregulationsmechanismen in dem Genus Xiphophorus unabhängig voneinander entwickelt haben. Die funktionelle Analyse der Mrap2 und Mc4r A/B1/B2 Allele von X. multilineatus zeigte, dass erhöhte Mrap2-Mengen eine höhere cAMP-Antwort induzieren, die EC50-Werte sich jedoch bei der Mrap2-Coexpression mit Mc4r nicht wesentlich ändern (nur A Allel oder A und B1 Allele). A und B1 Allele wurden in großen männlichen Gehirnen höher exprimiert, während B2 Allele kaum exprimiert wurden. Mc4r A-B1 Zellen haben eine geringere cAMP-Produktion als Mc4r A Zellen. Zusammengenommen deutet dies auf eine Rolle von Mc4r-Allelen, jedoch nicht von Mrap2, bei der Signalgebung zur Regulation des Pubertätsbeginns hin. Interaktionsstudien mit den FRET-Methoden zeigten, dass Mc4r A und B Allele in vitro Heterodimere und Homodimere bilden können, jedoch nur für einen bestimmten Anteil der exprimierten Rezeptoren. Die Einzelmolekül-co-lokalisierungsstudie unter Verwendung von der hochauflösenden Mikroskopiemethode dSTORM bestätigte, dass nur wenige Mc4r A und B1 Rezeptoren auf der Membran co-lokalisiert sind. Insgesamt ist die artspezifische Regulation des Pubertätsbeginns bei X. nigrensis und X. multilineatus auf das Vorhandensein von Mc4r B Allelen und teilweise auf deren Interaktion mit Genprodukten des A Allels zurückzuführen. Dies wird dadurch begründet, dass ein bestimmtes cAMP Niveau (statische oder dynamische Schwelle) erreicht werden muss, um die Pubertät einzuleiten. In großen Männchen wird dieses cAMP Niveau später erreicht und so die Pubertät später eingeleitet. Zusammenfassend ist die Regulation des Pubertätsbeginns durch die dominante negative Wirkung von mutierten Mc4r Allelen ein spezieller Mechanismus, der bisher nur bei X. nigrensis und X. multilineatus zu finden ist. Andere Xiphophorus Arten haben offensichtlich durch andere Mechanismen die gleiche Funktion des Signalwegs entwickelt. In anderen Fischen (Medaka) spielt Mc4r eine Rolle bei der Regulation des Wachstums und erinnert an seine Rolle bei der Energie-Homöostase beim Menschen. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die biochemischen und physiologischen Funktionen des Mc4r-Systems bei Wirbeltieren, einschließlich Menschen, besser zu verstehen.

Die Ätiopathogenese kraniomandibulärer Dysfunktionen (CMD), das sind häufig vorkommende schmerzhafte Störungen im Kausystem, ist trotz intensiver Forschung im Detail noch immer weitgehend unklar. Die bestehenden Geschlechtsunterschiede, die ab dem Pubertätsalter in der Prävalenz von CMD und der Behandlungssuche offensichtlich sind, werden auf die Wirkung von Sexualhormonen zurückgeführt. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es zu eruieren, inwieweit die Pubertätsentwicklung, die den Beginn der geschlechtlichen Ausdifferenzierung und gleichzeitig auch eine Phase häufiger kieferorthopädischer Behandlungen darstellt, Einfluss auf die CMD-Symptomatik hat. Hierzu wurden Daten aus einer bevölkerungsrepräsentativen Stichprobe von 1011 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren ausgewertet, wobei die Prävalenz von CMD, die Pubertätsentwicklung sowie kieferorthopädische Behandlungen standardisiert erfasst und gemeinsam analysiert wurden. Die vorliegenden Daten zeigen ein zeitliches Zusammentreffen von Pubertätsentwicklung, kieferorthopädischer Therapie mit dem Erstauftreten von CMD-Symptomen im Jugendalter, insbesondere bei Mädchen. Anhand multivariabler Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zunahme der CMD-Prävalenz nicht der zeitgleich stattfindenden kieferorthopädischen Behandlung, sondern der gesteigerten Wahrnehmung subjektiver CMD-Symptome und Befindlichkeitsstörungen (wie z.B. Kiefermuskelschmerzen) gerade bei Mädchen in der Pubertät bzw. der tatsächlichen Zunahme objektiver CMD-Befunde (wie z.B. Kiefergelenkgeräusche) während des pubertären Wachstums geschuldet war. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge kann helfen, die Therapiesicherheit für jugendliche Patienten mit CMD durch das Vermeiden falscher ätiologischer Schlussfolgerungen und daraus abgeleiteter Therapiemaßnahmen zu erhöhen.

Die Ätiopathogenese kraniomandibulärer Dysfunktionen (CMD), das sind häufig vorkommende schmerzhafte Störungen im Kausystem, ist trotz intensiver Forschung im Detail noch immer weitgehend unklar. Die bestehenden Geschlechtsunterschiede, die ab dem Pubertätsalter in der Prävalenz von CMD und der Behandlungssuche offensichtlich sind, werden auf die Wirkung von Sexualhormonen zurückgeführt. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es zu eruieren, inwieweit die Pubertätsentwicklung, die den Beginn der geschlechtlichen Ausdifferenzierung und gleichzeitig auch eine Phase häufiger kieferorthopädischer Behandlungen darstellt, Einfluss auf die CMD-Symptomatik hat. Hierzu wurden Daten aus einer bevölkerungsrepräsentativen Stichprobe von 1011 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren ausgewertet, wobei die Prävalenz von CMD, die Pubertätsentwicklung sowie kieferorthopädische Behandlungen standardisiert erfasst und gemeinsam analysiert wurden. Die vorliegenden Daten zeigen ein zeitliches Zusammentreffen von Pubertätsentwicklung, kieferorthopädischer Therapie mit dem Erstauftreten von CMD-Symptomen im Jugendalter, insbesondere bei Mädchen. Anhand multivariabler Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zunahme der CMD-Prävalenz nicht der zeitgleich stattfindenden kieferorthopädischen Behandlung, sondern der gesteigerten Wahrnehmung subjektiver CMD-Symptome und Befindlichkeitsstörungen (wie z.B. Kiefermuskelschmerzen) gerade bei Mädchen in der Pubertät bzw. der tatsächlichen Zunahme objektiver CMD-Befunde (wie z.B. Kiefergelenkgeräusche) während des pubertären Wachstums geschuldet war. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge kann helfen, die Therapiesicherheit für jugendliche Patienten mit CMD durch das Vermeiden falscher ätiologischer Schlussfolgerungen und daraus abgeleiteter Therapiemaßnahmen zu erhöhen.:1 Inhaltlicher Rahmen der Arbeit 1 1.1 Hintergrund 1 1.2 Fragestellung 7 1.3 Probanden und Methoden 8 1.4 Ergebnisse 9 1.5 Diskussion 10 1.6 Ausblick 13 2 Publikationen 14 3 Zusammenfassung der Arbeit 35 4 Literaturverzeichnis 38 5 Danksagung 44 6 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 45 7 Tabellarischer Lebenslauf 46

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Neue Perzentilen zu den Transaminasen ALT, AST und GGT im Kindes- und Jugendalter wurden erstellt; Diese sind signifikant von Alter, Geschlecht, Pubertät und BMI abhängig.:I Abkürzungsverzeichnis II Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis 1 Vorbemerkungen 1.1 Vorbemerkungen zum Studienprojekt 1.2 Vorbemerkungen zu LIFE CHILD 2 Einführung in die Thematik 2.1 Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung im Kindes- und Jugendalter 2.1.1 NAFLD: Definition, Epidemiologie und klinisches Erscheinungsbild 2.1.2 NAFLD: Histologie und Pathogenese 2.1.3 NAFLD: Screening und Diagnostik 2.2 Die Bedeutung der Transaminasen ALT, AST und GGT im Kindes- und Jugendalter 2.2.1 Charakteristika und Assoziationen der Transaminasen ALT, AST und GGT 2.2.2 Die Rolle von ALT, AST und GGT in Screening und Diagnostik von NAFLD 2.3 Pädiatrische Referenzwerte von ALT, AST und GGT 2.3.1 Anforderungen an pädiatrische Referenzwerte 2.3.2 Aktuelle Datenlage: Pädiatrische Referenzwerte von ALT, AST und GGT 2.4 Problemstellung und Zielsetzung der Arbeit 3 Fragestellungen und Hypothesen 4 Publikation 5 Zusammenfassung der Arbeit 6 Literaturverzeichnis IV Anlagen IV. A Anlagen zur Dissertation IV. B Ergänzungsmaterial zur wissenschaftlichen Publikation V Darstellung des eigenen Beitrags VI Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

Basic facial emotion recognition is suggested to be negatively affected by puberty onset reflected in a “pubertal dip” in performance compared to pre- or post-puberty. However, findings remain inconclusive. Further, research points to an own-age bias, i.e., a superior emotion recognition for peer faces. We explored adolescents’ ability to recognize specific emotions. Ninety-five children and adolescents, aged 8–17 years, judged whether the emotions displayed by adolescent or adult faces were angry, sad, neutral, or happy. We assessed participants a priori by pubertal status while controlling for age. Results indicated no “pubertal dip”, but decreasing reaction times across adolescence. No own-age bias was found. Taken together, basic facial emotion recognition does not seem to be disrupted during puberty as compared to pre- and post-puberty.

Triple A syndrome, formerly known as Allgrove syndrome, is an autosomal recessive disorder characterized clinically by adrenal insufficiency, alacrima, achalasia, and neurological abnormalities. We report a 17-year-old boy presented to the endocrine clinic with delayed puberty and a 4-year’s history of fatigue and muscle weakness. He had achalasia, alacrima, and skin and mucosal hyperpigmentation. Hormonal assessment revealed isolated glucocorticoid deficiency. Clinical diagnosis of triple A syndrome was confirmed by sequencing the entire coding region including exon-intron boundaries of the AAAS gene. Analysis revealed a homozygous novel indel mutation encompassing intron 7 to intron 10 of the gene (g.16166_17813delinsTGAGGCCTGCTG; NG_016775). This is the first report of triple A syndrome in Jordan with a novel indel mutation and presenting with delayed puberty.

Die Adoleszenz beschreibt die entwicklungspsychologische Phase zwischen der Kindheit und des Erwachsenenalters, die durch rapide Veränderungen in der Physiologie, im Hormonhaushalt und Verhalten charakterisiert ist. Typische jugendliche Verhaltenstendenzen wie risikohaftes Verhalten und Impulsivität werden einer erheblichen biologischen Umstrukturierung des jugendlichen Gehirns attribuiert. Unklar ist jedoch, wie sich diese massiven biologischen Veränderungen auf spezifische Prozesse auswirken, welche in ein erhöhtes risikohaftes und impulsives Entscheidungsverhalten in der Adoleszenz resultieren. Die vorliegende Dissertation setzt sich zum Ziel, die kognitiven, affektiven und neuronalen Mechanismen der jugendlichen Impulsivität zu untersuchen. Hier wird der Pubertät eine besondere Rolle zugeschrieben und unterschiedliche Analyseebenen wie kognitive und affektive Maße mit biologischen Maßen wie Hormonen kombiniert, sowie Methoden der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) und kognitiven Modellierung angewandt. Die vorliegende Dissertation ist publikationsorientiert und besteht aus vier Projekten. Zum Zeitpunkt der Abgabe der Dissertation sind Kapitel I und Kapitel II erschienen, und Kapitel III und IV sind als vollständige Manuskripte bei unterschiedlichen peer-reviewed Journals eingereicht. Kapitel I gibt eine generelle Übersicht zum aktuellen Forschungsstand über den Zusammenhang zwischen Hormonen in der Pubertät, affektiver Verarbeitung und erhöhter Impulsivität und Risikobereitschaft in der Adoleszenz. Es werden Befunde von empirischen Studien mit Menschen und Tieren diskutiert, welche sich mit jugendlichen Verhalten, sowie Gehirnentwicklung während der Pubertät befassen, sowie zukünftige neue Forschungsschwerpunkte formuliert. Die folgenden drei weiteren Kapitel sind empirische Studien, welche sich mit den offenen Punkten aus dem ersten Kapitel befassen. Alle drei Studien untersuchen Ungeduld, da diese als eine spezifische Subkomponente von dem eher allgemein gefassten psychologischen Konstrukt der Impulsivität definiert ist (Romer, 2010). Während sich alle drei Studien auf die ungeduldige Entscheidungsfindung fokussieren, entscheiden sie sich dennoch in den untersuchten Mechanismen: Kapitel II fokussiert sich auf die Pubertät, speziell auf Testosteron und seinen Zusammenhang mit ungeduldiger Entscheidungsfindung. Konsistent mit früheren Studien ist das chronologische Alter (und nicht Testosteron) assoziiert mit einer generellen Abnahme der Diskontierung in der frühen Adoleszenz, während hingegen Testosteron (und nicht das Alter) mit einer erhöhten Sensitivität für sofortige Belohnungen einhergeht. Kapitel III untersucht die neuronalen Mechanismen, die der Beziehung zwischen Testosteron in der Pubertät und ungeduldigem Entscheidungsverhalten (dargestellt im vorherigen zweiten Kapitel) unterliegen. Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Testosteron in der Pubertät speziell das dorsale, nicht jedoch das ventrale Striatum beeinflusst, welches mit der Entscheidung für kleinere, aber zeitlich früherer Belohnungen einhergeht. Die letzte Studie in Kapitel IV befasst sich mit der Frage, wie der affektive Inhalt einer Belohnung ungeduldige Entscheidungsfindung beeinflusst. Zwei unabhängige Studien haben gezeigt, dass erhöhte Levels an positiven Affekt mit einer Zunahme an ungeduldigen Entscheidungen assoziiert waren. Ein möglicher Mechanismus, der dieses Ergebnis erklären kann, ist eine Veränderung der Zeitwahrnehmung. Zusammenfassend untersucht die vorliegende Dissertation in sehr umfangreicher Art und Weise die zugrundeliegenden Mechanismen von ungeduldiger Entscheidungsfindung und kombiniert in einem multi Modell Ansatz Maße von Affekt und Hormonen mit Methoden, wie der fMRT und kognitiver Modellierung von aufgabenbezogenen Verhalten. Ergebnisse früherer Studien über jugendliches Verhalten und Gehirnentwicklung werden durch die vorliegende Doktorarbeit erweitert, indem Hormone in der Pubertät eine besondere Hervorhebung genießen und in diesem Zusammenhang spezifische Prozesse, die der impulsiven Entscheidungsfindung unterliegen, auf neuronaler und verhaltensbasierter Ebene umfangreich und sorgfältig analysiert werden. Schließlich wird die Rolle von Testosteron in der Pubertät neu definiert und es wird ein neues Framework vorgeschlagen, welches den Einfluss von Testosteron auf die kognitive Kontrolle in der Pubertät besonders hervorhebt und somit neuartige, spannende Ideen für die zukünftige Forschung darbietet / Adolescence describes the developmental phase between childhood and adulthood and is characterized by rapid changes in physiology, hormones and behavior. Typical adolescent behavioral tendencies such as risk taking and impulsivity are thought to evolve from a major biological reorganization of the adolescent brain. However, it remains unclear how these large scale biological changes impact specific processes that result in increases in risky and impulsive decision-making in adolescence. The current dissertation aims at elucidating the cognitive, affective and neural mechanisms of adolescent impulsivity by 1) highlighting the role of puberty and 2) combining different levels of analyses, including cognitive or affective measures, with biological measures such as pubertal hormones and functional magnetic resonance imaging (fMRI), in combination with cognitive modeling techniques. The dissertation is publication-oriented and consists of four pieces of work. At the time of submitting this dissertation, Paper I and Paper II have been published, and Paper III and Paper IV exist as complete drafts that have been submitted for publication. Paper I gives a general overview of the current state of the art on the relationship between pubertal hormones, affective processing and increased impulsive and risky decision-making in adolescence. It discusses findings of empirical studies focusing on both adolescent behavior and the brain in the light of pubertal maturation in humans and animals and formulates new research directions. The following three papers are empirical studies that tackle the questions made in Paper I, examining specifically impatience, which is defined as one subcomponent of the more broader construct of impulsivity (Romer, 2010). While each paper focuses on impatient decision-making, they differ in terms of the mechanism being investigated: Paper II focuses on puberty, in particular testosterone and its relationship to impatient decision making. Consistent with previous studies, age, but not testosterone is associated with an overall decline in discounting in early adolescence, while testosterone but not age is associated with increased sensitivity to immediate rewards. Paper III investigates the neural mechanisms underlying the relationship between pubertal testosterone and impatient decision making previously described in Paper II. Here, results indicated that testosterone specifically impacts the dorsal, but not the ventral striatum, which in turn lead to behavior that was biased towards choosing smaller sooner rewards. Finally, Paper IV focuses on affective processing, specifically on how the affective content of a reward impacts impatient decision-making. In two independent studies, increased levels of positive affect were consistently associated with an increase in impatient decisions. The underlying mechanism that may explain this increased impatient behavior is a shift in time judgment. In summary, this dissertation thoroughly investigated the underlying mechanisms of impatient decision-making by using a multimodal approach with measures of affect, fMRI, and hormonal assessment combined with cognitive modeling of task-related behavior. It extends previous findings on adolescent behavior and brain development by elucidating the role of pubertal hormones with regard to specific processes underlying impatient decision making, both on a behavioral and neural level. Finally, it redefines the role of pubertal testosterone by proposing a novel framework that highlights its impact on executive control, thus offering novel, exciting directions for future research.

Schaltkreise der Großhirnrinde von Säugetieren bestehen aus unterschiedlichen Zellarten, deren charakteristische Physiologie, Morphologie und Konnektivität die Verarbeitung eintreffender neuronaler Signale bestimmen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die zelluläre Spezialisierung zweier kortikaler Schaltkreise untersucht: einerseits die der Eingangsschicht oder Schicht 4 (Kapitel 2 bis 4) und andererseits die der Ausgangsschicht oder Schicht 5 (Kapitel 5). Der erste Teil der Dissertation umfasst drei Publikationen, welche die Verarbeitung von genitalen Berührungen in der kortikalen Schicht 4 von Nagern als Forschungsgegenstand haben. Die Arbeiten konzentrieren sich auf strukturelle Veränderungen während der Pubertät, da sich die Bedeutung genitaler Berührungen in dieser Zeit stark verändert. Die Erforschung des „Barrel Cortex“ führte zu der Erkenntnis, dass der somatosensorische Kortex eine topographische Repräsentation der Körperoberfläche enthält. Diese wird kurz nach der Geburt gebildet und weist danach kaum Veränderungen auf. Erstaunlicherweise vergrößert sich während der Pubertät der Bereich dieser Körperkarte, der genitale Berührungen verarbeitet. Dieser Prozess kann durch frühe sexuelle Berührungen beschleunigt werden. Im zweiten Teil dieser Dissertation wurde die kortikale Ausgangsstruktur untersucht. Diese ist von verschiedenen Projektionsneuronen besiedelt. Angesichts der drastischen Größenunterschiede dieser Projektionsneurone haben wir deren Genomgröße untersucht. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass einige außerordentlich große Projektionsneurone zusätzliche Kopien ihres gesamten Chromosomensatzes enthalten. Insgesamt wurden in dieser Dissertation zwei neue Formen zellulärer Spezialisierung in der Hirnrinde aufgezeigt: (i) Schicht 4 weist zelltypspezifische entwicklungs- und erfahrungsabhängige Veränderungen im Genitalfeld auf. (ii) Schicht 5 enthält Projektionsneurone, deren erstaunliche Zellgröße auf ein polyploides Genom zurückzuführen ist. / Functionally specialized circuits in the mammalian neocortex contain different neuronal cell-types, which process information depending on their physiology, morphology and synaptic connectivity. This doctoral thesis explores two functionally distinct cortical circuits, namely its input (Chapters 2 to 4) and output (Chapter 5) structures, layer 4 and layer 5 respectively. The first part of the thesis comprises three studies that examine the processing of genital touch in the cortical input layer, layer 4. We investigated how layer 4 and its inputs are structurally refined during puberty, a time when genital touch gains biological relevance. Earlier work from layer 4 of barrel cortex suggested that somatosensory cortex contains a topographic representation of the body surface. We find that the part of this body map that processes genital touch expands significantly during puberty and that this expansion could be advanced by the early experience of sexual touch. Our data further suggests that this expansion is not due to differences in the peripheral innervation of genitals. Finally, chronic imaging of excitatory neurons within layer 4 revealed cell-type specific functional and structural changes within genital cortex during puberty. The second part of this thesis focuses on the cellular specialization of the cortical output layer, layer 5, which contains different types of excitatory projection neurons. We investigated genomic differences as novel mechanism underlying projection neuron diversity. Our data suggests that some exceptionally large projection neurons may contain an increased DNA content, a phenomenon also referred to as polyploidy. Overall, this thesis highlights two novel instances of cellular specialization in the cortex: (i) Within the cortical input layer, we observed development and experience driven changes in the area which processes genital touch. (ii) Within the cortical output layer, we identified putatively polyploid projection neurons.

Ziel dieser vorliegenden, vergleichenden Literaturarbeit ist es, den heutigen Wissensstand in Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel einer Frau darzustellen. Hierbei werden die physiologischen Veränderungen des Metabolismus zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben einer Frau, begonnen mit der Kindheit und Pubertät, über Menstruation und Schwangerschaft bis hin zur Menopause, betrachtet und es werden die Ursachen und möglichen Mechanismen aufgezeigt, die zu Abweichungen der Insulinresistenz und der Insulinsekretion und damit möglicherweise zu einer Glukoseintoleranz bzw. einem Typ-2 Diabetes mellitus führen können. Der Kohlenhydratstoffwechsel wird nicht nur bezüglich der physiologischen, sondern auch in bezug auf die iatrogen verursachten Veränderungen, d.h. unter oraler hormonaler Kontrazeption, unter Hormonersatztherapie im Klimakterium, sowie hinsichtlich bestimmter Pathologien, wie dem zur Infertilität führenden polyzystischem Ovarsyndrom oder dem Gestationsdiabetes, untersucht. Ergebnis: Es scheint eine starke Verknüpfung zwischen dem weiblichen Reproduktionssystem und dem Kohlenhydratstoffwechsel zu geben, deren Interaktion von den unterschiedlichsten Faktoren beeinflusst wird. Der Frauenarzt sollte sich bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva, der Hormonersatztherapie und im Besonderen bei der Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms sowie bei der Untersuchung seiner Patientinnen bewusst sein, dass verschiedene Lebensphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft und Klimakterium und die damit verknüpften Veränderungen des Reproduktionssystems und der Sexualhormone auch deutliche metabolische Veränderungen nach sich ziehen können. Besonders eine erhöhte Insulinresistenz, die mit einer gesteigerten Insulinsekretion einhergeht, muss bedacht werden. Nicht nur das Syndrom X, eine Zusammenfassung von metabolischen Abnormitäten (Dyslipidämie, Insulinresistenz, Adipositas, Hypertonie), die mit einem deutlich erhöhten Risiko kardiovaskulärer Krankheiten und besonders der Atherosklerose einhergehen, sondern die daraus folgende steigende Prävalenz von Typ-2 Diabetes mellitus und das stark vermehrte Auftreten von Adipositas verlangen nach einer fachübergreifenden Zusammenarbeit zwischen Frauenärzten und Internisten. / The aim of this comparative review is to reveal the current standard of knowledge concerning carbohydrate metabolism in women. The study demonstrates the physiological changes in metabolism at various stages in a female life, from childhood and puberty, through menstruation and pregnancy and ending with the menopause, whilst also evaluating different causes and possible mechanisms that lead to aberrance in insulin resistance and insulin secretion and thereby potentially to glucose intolerance and/or type 2 Diabetes mellitus. In addition to presenting physiological alterations in glucose metabolism, this work also analyses changes generated by iatrogenic treatment such as oral contraceptives and hormone replacement therapy, as well as those caused by different pathologies like polycystic ovary syndrome or gestational diabetes. The results indicate a strong correlation between the female reproduction system and the carbohydrate metabolism. The interaction is influenced by the many very different factors. Before prescribing oral contraceptives, hormone replacement therapy in climacteric (especially during the treatment of infertility in PCOS), or examining patients, the gynaecologist needs to be aware of the fact that different phases in life along with sex steroids and connected changes in the reproductive system, might lead to severe metabolic diversifications. Special attention should be paid to an increased insulin resistance, associated with an augmentation in insulin secretion. Not only the metabolic syndrome, the simultaneous appearance of metabolic abnormalities (dyslipidaemia, insulin resistance, adiposity, hypertonia), which holds a higher risk of cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis, but also the consequential increased prevalence of type 2 diabetes mellitus and the highly increased prevalence of adiposity, demand for a multidisciplinary collaboration between gynaecologists and internists.