Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est une pathologie due à des anomalies neurodéveloppementales. Syndrome le plus souvent diagnostiqué dans la petite enfance, il affecte principalement l’interaction sociale et cause: des troubles de langage, de la communication et du comportement. Sa prévalence sans cesse croissante atteint en 2018 1.52% au Canada[1]. Cette prévalence est quatre fois plus élevée chez les garçons comparativement aux filles[2]. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique au TSA, cependant des interventions psychologiques et médications sont proposées pour réduire des symptômes tel que l’agressivité et l’anxiété qui y sont associés. L’étiologie du TSA est peu ou mal connue. Néanmoins, des hypothèses sont avancées suivant trois facteurs. Génétique, biologique et environnementale. Concernant ce dernier facteur, l’on peut citer l’exposition in utéro aux médicaments et ce projet porte son intérêt sur ce point et plus précisément l’acétaminophène. C’est l’un des analgésiques le plus utilisé dans le soulagement de la douleur et le traitement de la fièvre. Il est souvent recommandé aux femmes durant la grossesse pour le soulagement de la douleur et le traitement de la fièvre. Cette forte consommation d’acétaminophène chez la femme enceinte : environ 65%-75% aux États-Unis[3], soulève une réelle problématique sachant qu’il est démontré que le principe actif est détectable dans des échantillons de plasma de cordon ombilical[4]. La possibilité que l’acétaminophène traverse le placenta et soit présent dans la circulation sanguine du bébé n’est pas exclue[4],[5]. Il est important d’effectuer davantage de recherche sur le sujet afin d’évaluer le réel impact d’une telle exposition. Sachant les limites d’inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniques randomisées, nous avons mené une étude de cohorte populationnelle et les données utilisées proviennent de quatre bases de données administratives québécoises, dont le jumelage a permis de mettre sur pied la cohorte des grossesses du Québec (CGQ) avec un suivi longitudinal entre 1998 et 2015. Ainsi, ce projet méthodologique vise principalement à explorer et illustrer les limites de l’utilisation des bases de données administratives pour mesurer l’exposition aux médicaments en vente libre. Ceci en utilisant comme cas pratique, l’évaluation du risque de TSA chez des enfants exposés à l’acétaminophène durant la phase gestationnelle comparativement aux enfants non exposés. La littérature rapporte que les données quant à l’utilisation des médicaments en vente libre sont souvent sous-estimées par rapport à la réalité. L’utilisation bases de données administratives afin de mesurer l’exposition de certains médicaments en vente libre, introduirait une erreur de classification importante[6]. Sachant que la collecte de données se base sur les prescriptions complétées en pharmacie. Dans la pratique clinique courante, ces médicaments sont peu prescrits par les médecins et peu compléter auprès du pharmacien. Le cas pratique utilisé dans ce projet confirme cette hypothèse. En effet, l’exposition in utéro d’acétaminophène est sous-estimée à 94% (Supplemental Table 5). Seulement 6 % (38/648) des enfants exposés sont capturés au sein de la CGQ ce qui ne reflète pas la réalité clinique d’utilisation d’acétaminophène en grossesse. Ce résultat démontre l’introduction d’un biais d’information (erreur de classification) qui expliquerait totalement ou en partie l’estimé mesuré. En effet, notre étude montre qu’il n’y a pas d’augmentation statistiquement significative entre le risque de TSA et la consommation d’acétaminophène in-utero (aHR : 1.10 IC 95% 0.93-1.30). Parallèlement, une analyse de sous cohorte a été effectuée. Celle-ci, utilisait des questionnaires auto-rapportées par les mères afin de mesurer l’exposition à l’acétaminophène. Pour cette analyse secondaire, un effet protecteur est mesuré (aHR : 0.78 IC 95% 0.41-1.47). Des analyses de sensibilités sur l’issue ont pu confirmer la robustesse de ces estimés, validant ainsi nos résultats. En conclusion, ce projet d’étude a permis de mesurer l’ampleur des erreurs de classifications associées à l’utilisation des bases de données administratives pour des questions de recherches impliquant des médicaments en vente libre. Cependant, au regard de ces défis méthodologiques, il est difficile de mesurer l’association entre l’utilisation d’acétaminophène et le risque de TSA dans notre cohorte. Notre étude ne démontre pas d’association statistiquement significative, ce qui est contradictoire aux antécédentes études ayant des méthodes de mesures d’exposition différentes. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a pathology caused by neurodevelopmental abnormalities. A syndrome most often diagnosed in early childhood, ASD mainly affects social interaction and causes language, communication, and behavioral disorders. Its ever-increasing prevalence reached a rate of 1.52% in Canada in 2018[1]. This prevalence is four times higher in boys compared to girls[2]. Nowadays, there is no specific treatment for ASD, however, psychological interventions and medications are proposed to reduce symptoms such as aggression and anxiety. The etiology of ASD is unknown. Nevertheless, hypotheses are put forward to explain the ASD mechanism via the genetic, biological, and environmental approach. The last factor includes in-utero exposure to medications and the present project focuses on this point and more specifically acetaminophen[3]. This research focuses on this point and, more specifically, on acetaminophen. It is one of the most widely used analgesics in pain and fever treatment, which is why it is often recommended to women during pregnancy. This high consumption of acetaminophen in pregnant women: approximately 65%-75% in the United States [4], raises a real problem, knowing that it has been demonstrated that the active ingredient is detectable in cord plasma samples [5]. It is possible that acetaminophen crosses the placenta and is present in the baby’s bloodstream[4], [5]. It is important to carry out more research on the subject in order to assess the true impact of such exposure. Knowing the limits of the inclusion of pregnant women in randomized clinical trials, we conducted a population-based cohort study. The data came from four Quebec administrative databases, their pairing allowing the establishment of the Quebec pregnancy cohort (QPC) with a longitudinal follow-up between 1998 and 2015. Thus, this methodological project mainly aims to explore and illustrate the limits of the use of administrative databases to measure exposure of over-the-counter medications. Using as a practical example, the assessment of the risk of ASD in children exposed to acetaminophen during the gestational phase compared to unexposed children. The literature reports that data on the use of over-the-counter medications are often underestimated compared to reality. The use of administrative databases to measure exposure to over-the-counter medications would introduce major misclassification[6]. Knowing that data are collected based on prescriptions filled in pharmacies. In the current clinical practice, these medications are rarely prescribed by physicians and rarely filled by pharmacists. The practical case used in this project confirms this hypothesis. In-utero exposure to acetaminophen is underestimated at 94% (Supplemental Table 5). Only 6% (38/648) of exposed children are captured within the QPC, which does not reflect the clinical reality of acetaminophen use in pregnancy. This result demonstrates the introduction of an information bias (misclassification) which would totally or partially explain the measured estimate. Indeed, our study shows that there is no statistically significant increase between the risk of ASD and the consumption of acetaminophen in utero (aHR: 1.10 95% CI 0.93-1.30). At the same time, a sub-cohort analysis was carried out. This used questionnaires self-reported by mothers to measure exposure to acetaminophen. For this secondary analysis, a protective effect is measured (aHR: 0.78 95% CI 0.41-1.47). Sensitivity analyses on issue were able to confirm the robustness of these results, thus validating our results. Through this study, we were able {Citation} to measure the magnitude of misclassifications associated with the use of administrative databases for research questions involving over-the-counter drugs. However, given these methodological challenges, it is difficult to measure the association between the use of acetaminophen in pregnancy and the risk of ASD in our cohort. Our study does not demonstrate a statistically significant association, which is contradictory to previous studies with exposure measurement methods approaching reality.

Introduction : Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus fatal dans le monde et est associé à un fardeau économique considérable pour les systèmes de santé publique, les patients et leurs familles. Actuellement, la prévention de ce cancer passe par l’identification des facteurs de risque, dont l’inflammation. Le double rôle de l’inflammation dans la carcinogenèse (transformation néoplasique et stimulation de la croissance pour l’inflammation chronique, mais également l’inhibition de la croissance pour inflammation aiguë) a déjà été observé au 19ième siècle, par Rudolf Virchow et par l’allemand Bruns, respectivement. Plusieurs preuves suggèrent aussi que le cancer de l’ovaire pourrait être lié à l’inflammation chronique de l’épithélium ovarien d’où l’hypothèse selon laquelle les analgésiques ayant une action anti-inflammatoire comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’acétaminophène pourraient prévenir le cancer de l’ovaire. Contrairement à l’inflammation chronique, un autre facteur intéressant qui pourrait jouer un rôle sur le cancer de l’ovaire par le biais d’une inflammation aiguë est la mastite puerpérale qui est la forme la plus courante de mastite. Cependant, la littérature existante, examinant l’usage des analgésiques (aspirine, AINS non aspirine et acétaminophène) et le risque de cancer ovarien, est incohérente avec des différences populationnelles (cohortes de naissance différentes) et méthodologiques : variations des définitions de l’utilisation régulière, des variables d’ajustement, mais aussi dans la prise en compte d’une possible causalité inverse. De plus, aucune étude n’a tenté d’évaluer l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière de ces médicaments et le risque de cancer ovarien. Pour la mastite puerpérale pendant l’allaitement, deux articles avaient évalué son association avec le risque de cancer épithélial de l’ovaire (CEO), mais avec des limites méthodologiques : violation de la positivité avec l’inclusion des femmes qui n’ont jamais eu de grossesse et sur-ajustement avec la durée d’allaitement qui est dans le chemin causal. Objectif : Cette thèse visait à atteindre deux objectifs généraux qui sont de fournir de nouvelles preuves concernant les associations entre : 1) l’utilisation régulière d’analgésiques et le risque de CEO ; 2) la mastite puerpérale et le risque de CEO. Méthode : Nous avons utilisé les données d’une étude cas-témoin populationnelle visant à documenter les facteurs pour la prévention du cancer de l’ovaire au Québec (Étude PROVAQ). Cette étude a été menée dans la grande région de Montréal, Canada, de mars 2011 à septembre 2016 avec 498 cas et 908 témoins. Notre approche méthodologique a été effectuée en trois étapes. Premièrement, nous avons utilisé l’ensemble des données de PROVAQ pour l’évaluation des associations entre l’utilisation régulière de types de médicaments analgésiques, et aussi selon l’indication et le risque de CEO. Deuxièmement, à partir des données de PROVAQ, nous avons évalué l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière d’un type de médicaments et le risque de CEO à l'aide d'un indice cumulatif pondéré flexible d'exposition dans des modèles de régression logistique conditionnelle. Enfin, nous avons évalué l’association entre la mastite puerpérale et le risque de CEO chez les femmes allaitantes (174 cas et 431 témoins). La régression logistique a été utilisée pour estimer ces associations. Résultats : Nos résultats suggèrent que l'utilisation régulière d’aspirine et d'AINS non aspirine était inversement associée au CEO avec des rapports de cotes (RC) ajustés de 0,81 (IC à 95 % : 0,57–1,12) et 0,74 (IC à 95 % : 0,54–1,00), respectivement. Pour l'utilisation régulière d'AINS non aspirine, les RCs ajustés des COX-2 non sélective et sélective étaient de 0,73 (IC à 95 % : 0,50–1,00) et de 0,83 (IC à 95 % : 0,48–1,40), respectivement. Des associations similaires ont été observées selon le niveau de durée cumulative à vie ou de quantité cumulative à vie de prises d’aspirine et d’AINS non aspirine. Cependant, les associations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO peuvent différer selon leurs indications. Aucune association n’a été trouvée entre le moment de l'utilisation régulière d’un type de médicaments analgésiques au cours des 40 années précédant la date index et le CEO. Aucune association significative n’a été aussi trouvée entre la mastite puerpérale pendant l'allaitement et le CEO (RC = 1,15 ; IC à 95 % : 0,71–1,84). Conclusions : Cette thèse fournit des preuves qui appuient l'hypothèse selon laquelle l'utilisation régulière d'aspirine et d'AINS non aspirine sont inversement associées au CEO. Nos résultats suggèrent également l'importance de considérer les indications d'utilisation lors de l'examen des relations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO. Elle n’a pas trouvé d'association entre le moment de l'utilisation régulière d’analgésiques et le CEO mais aussi entre la mastite puerpérale pendant l’allaitement et le CEO. Cependant, notre étude a manqué de puissance. / Introduction: Ovarian cancer is the most fatal gynecological cancer in the world and is associated with a considerable economic burden for public health systems, patients and their families. Currently, the prevention of this cancer requires the identification of risk factors including inflammation. The dual role of inflammation in carcinogenesis (neoplastic transformation and stimulation of cancer growth for chronic inflammation, but also inhibition of cancer growth for acute inflammation) has already been observed in the 19th century, by Rudolf Virchow and by the German Bruns, respectively. Several pieces of evidence also suggest that ovarian cancer could be linked to chronic inflammation of the ovarian epithelium, hence the hypothesis that analgesics with an anti-inflammatory action such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acetaminophen could prevent ovarian cancer. Unlike chronic inflammation, another interesting factor that could play a role in ovarian cancer through acute inflammation is puerperal mastitis which is the most common form of mastitis. However, the existing literature examining the use of analgesics (aspirin, non-aspirin NSAIDs and acetaminophen) and the risk of ovarian cancer is inconsistent with population (different birth cohorts) and methodological differences: variations in definitions of regular use, adjustment variables but also in taking into account a possible reverse causality. In addition, no studies have attempted to assess the time-dependent association between regular use of these drugs and the risk of ovarian cancer. For puerperal mastitis during breastfeeding, two articles had assessed its association with the risk of epithelial ovarian cancer (EOC) but with methodological limitations: violation of positivity with the inclusion of women who never had of pregnancy and over-adjustment with the duration of breastfeeding which is in the causal path. Objective: This thesis aimed to achieve two general objectives which are to provide new evidence regarding the associations between: 1) the regular use of analgesics and the risk of EOC; 2) puerperal mastitis and the risk of EOC. Method: We used data from a population-based case-control study aimed at documenting factors for the prevention of ovarian cancer in Quebec (PROVAQ study). This study was conducted in the greater Montreal area, Canada, from March 2011 to September 2016 with 498 cases and 908 controls. Our methodological approach was carried out in three stages. First, we used the PROVAQ dataset to assess associations between regular use of analgesic drugs types, and also by indication and EOC risk. Second, from PROVAQ data, we evaluated the time-dependent association between regular use of a type of medication and the risk of EOC using a flexible weighted cumulative index of exposure in conditional logistic regression models. Finally, we evaluated the association between puerperal mastitis and the risk of EOC in lactating women (174 cases and 431 controls). Unconditional logistic regression was used to estimate associations between regular use of analgesic drugs types, puerperal mastitis during breastfeeding and EOC risk. Results: Our results suggest that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs were inversely associated with EOC with adjusted ORs of 0.81 (95% CI: 0.57–1.12) and 0.74 (95% CI: 0.54–1.00), respectively. For regular non-aspirin NSAID use, the adjusted ORs for non-selective and selective COX-2 were 0.73 (95% CI: 0.50–1.00) and 0.83 (95% CI: 0.48–1.40), respectively. Similar associations were observed according to the level of lifetime cumulative duration or lifetime cumulative quantity of aspirin and non-aspirin NSAID. However, the associations between analgesic drug types and EOC may differ according to their indications. No association was found between the time of regular use of any type of analgesic medication in the 40 years prior to the index date and EOC. No significant association was also found between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC (OR = 1.15; 95% CI: 0.71–1.84). Conclusions: This thesis provides evidence that supports the hypothesis that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs are inversely associated with EOC. Our results also suggest the importance of considering indications for use when examining relationships between analgesic drug types and EOC. We found no association between the timing of regular analgesic use and EOC but also between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC. However, our study was underpowered.