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This thesis is a study of the synthesis of N-substituted di(2-thienylmethyl)acetamides.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-20T11:50:06Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T11:50:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) Previous issue date: 2016-05-13 / This work describes the synthesis, characterization and antifungal potential of twelve mesoionic derivatives from the 1,3-thiazolium-5-thiolate system. The compounds, totally unprecedented, were divided in two classes: one class derived from the mesoionic 2-(4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-isopropylphenyl)-1,3-thyazolium-5- thiolate with ten substituted acetamides and other class derived from the mesoionic 2- (4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,3-thyazolium-5-thiolate also with ten substituted acetamides. This compounds synthesis, which presented satisfactory yields (85 to 95 %), occurred in four stages: first the intermediary N-methyl-Carylglicine was synthesized via Strecker reaction with p-substituted aldehydes, followed by its aroylation to obtain N-methyl-N-aroyl-C-arylglicine, the next step was its cyclodehydration with acetic anhydride, 1,3-dipolar cycloaddition and cyclorevertion induced by CS2 to obtain the mesoionic compounds from the 1,3- thiazolium-5-thyolate as free base. Lastly, the mesoionic compounds were converted into his respective salts by the treatment with ten substituted acetamides. All compounds were characterized by spectroscopic techniques IR, NMR 1H and NMR 13C, and their antifungal potential against five strains of Candida albicans were evaluated. Only four compounds exhibited efficient activity (MI-1-A3, MI-1-A4, MI- 1-A6 and MI-1-A7) with MIC between 256 – 512 μg mL-1. An in silico investigation of the mesoionic compounds, the substituted acetamides and the mesoionic derivatives was also made and the results showed that both mesoionic compounds and his derivatives are good candidates to be a drug while all substituted acetamides should present high toxicity. / Neste trabalho descreve-se a síntese, caracterização e potencial antifúngico de vinte derivados mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato. Os compostos, inéditos, foram divididos em duas classes: uma classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3-metil-4-(4-isopropilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato com dez acetamidas substituídas e outra classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3- metil-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato e também com dez acetamidas substituídas. A síntese desses compostos, que apresentou rendimentos satisfatórios (85 a 95 %), ocorreu em quatro etapas: primeiramente o intermediário N-metil-Carilglicina foi sintetizado via reação de Strecker com aldeídos p-substituídos, seguido de sua aroilação para obter o N-metil-N-aroil-C-arilglicina, seguida da ciclo desidratação com anidrido acético, cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar induzida por CS2 para obter os mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato na forma de base livre. Por fim os mesoiônicos foram convertidos em seus respectivos sais através do tratamento com dez acetamidas substituídas. Todos os compostos, intermediários, mesoiônicos, acetamidas e derivados mesoiônicos, foram caracterizados por técnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C e avaliou-se o potencial antifúngico dos derivados mesoiônicos contra cinco cepas de Candida albicans. Dentre os vinte derivados mesoiônicos investigados, apenas quatro, MI-1-A3, MI-1-A4, MI-1-A6 e MI-1-A7, exibiram eficiente atividade com concentrações inibitórias mínimas entre 256 – 512 μg mL-1. Neste trabalho realizou-se ainda uma investigação in silico dos compostos mesoiônicos, das acetamidas substituídas e dos derivados mesoiônicos e os resultados indicaram que tanto os compostos mesoiônicos quanto seus derivados são bons candidatos a fármacos enquanto que as dez acetamidas substituídas investigadas devem apresentar elevada toxicidade.

A presente tese trata da síntese e a análise conformacional de algumas N-metóxi-N-metil-amidas α-heterossubstituídas (amidas de Weinreb) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) e Me2CSEt (7). A análise da banda da carbonila no infravermelho apoiada por cálculos teóricos B3LYP/6311++G(3df, 3pd), juntamente com a análise de NBO indicou a existência de um equilíbrio conformacional cis/gauche, isto é, (c) e (g) para (1) e (3), (c1, c2) e (g1, g2) para (2), (c) e (g1, g2) para (4-6) e (g1, g2) para (7). Em fase gasosa a população do confôrmero gauche prevalece ligeiramente sobre a população do confôrmero cis para os compostos (1) e (3); a população de (c1 + c2) prevalece sobre a população de (g1 + g2) para o composto (2) e a soma das populações de (g1 + g2) é mais abundante que a população de (c) para os compostos (4), (5) e (6). Já para o composto (7) a população do confôrmero g1 prevalece sobre a do g2. Nos compostos (4), (5) e (6), em solução de n-hexano, a ocorrência da ressonância de Fermi na região da vibração de estiramento da carbonila (VCO), impede qualquer estimativa das populações relativas dos confôrmeros (c, g1 e g2). Já, no composto (7) constata-se, em n-hexano, somente a presença do confôrmero (g1). Os resultados dos espectros da banda do composto (7), que contém duas metilas ligadas ao carbono α exclui a possibilidade da ocorrência da ressonância de Fermi. Os cálculos SCI-PCM concordam com o efeito do solvente sobre a intensidade relativa dos componentes da banda da carbonila para os compostos (1-3). A análise de NBO mostrou que a interação orbitalar nN→π*CO é o principal fator que estabiliza o confôrmero gauche (g, g1,e g2) em maior extensão do que o confôrmero cis (c, c1 e c2) para os compostos de (1-6). As interações orbitalares nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y e π*CO→σ*C-Y também contribuem para a estabilização do confôrmero gauche (g, g1, g2) em relação ao confôrmero cis (c, c1, c2), porém em menor extensão. A existência de uma piramidalização no átomo de nitrogênio das amidas de Weinreb é responsável pela ocorrência dos contatos curtos entre Yδ-(4)…Oδ-(9) e Yδ-(4)…Nδ-(7) nos confôrmeros gauche (g, g1, g2), que origina uma forte interação coulombica repulsiva, agindo fortemente em oposição à estabilização dos confôrmeros gauche (g, g1, g2) em relação aos confôrmeros cis (c, c1, c2). Portanto, um delicado equilíbrio entre as interações Coulômbicas e as interações orbitalares, pode ser responsável pela estabilização observada nos confôrmeros cis (c, c1, c2) em relação aos confôrmeros gauche (g, g1, g2), tanto em fase gasosa, quanto em solução. Contrariamente ao que seria esperado, a predominância do confôrmero cis (em solução de n-hexano e tetracloreto de carbono) para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas (1-3), contendo em α-átomos da primeira fila (flúor e oxigênio) está em direção oposta à preferência do confôrmero gauche para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas remanescentes (4-6) contendo em α átomos da segunda e terceira filas (cloro, enxofre, bromo), onde os confôrmeros g1 e g2 são preponderantes ou exclusivos no caso de (7). / This thesis deals with the synthesis and conformational analysis of some α-heterosubstituted N-methoxy-N-methyl-amides (Weinreb amides) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) and Me2CSEt (7). The analysis of the carbonyl band in the IR spectra supported by B3LYP/6 311++G(3df, 3pd calculations along with the NBO analysis indicated the existence of a cis-gauche conformational equilibrium i.e. (c) and (g) for (1) and (3), (c1, c2) and (g1, g2) for (2), (c) and (g1, g2) for (4-6) and (g1, g2) for (7). In the gas phase the g conformer population prevails slightly over the c one for (1) and (3); the (c1 + c2) population prevails over the (g1 + g2) for (2), and the (g1 + g2) conformer population is more abundant than the population (c) for (4), (5) and (6). In n-hexane solution the cis conformer is more abundant for (1-3). The occurrence of Fermi resonance in the VCO region, in n-hexane, precludes the estimative of relative populations of the (c, g1, g2) conformers for (4-6). The SCI-PCM calculations agree with the solvent effect on the VCO band component relative intensities for (1-3). NBO analysis showed that the nN→π*CO orbital interaction is the main factor which stabilizes the gauche (g, g1, g2) conformers for (1-6) into a larger extent relative to the cis (c, c1, c2) ones. The nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y and π*CO→σ*C-Y orbital interactions still contribute, but into a minor extent for the stabilization of the gauche conformers relative to the cis ones. The existence of some pyramidalization at the nitrogen atom of the Weinreb amides (1-6) is responsible for the occurrence of Yδ-(4)…Oδ-(9) and Yδ-(4)…Nδ-(7) short contacts in the gauche (g, g1, g2) conformers, which originates strong repulsive Coulombic interactions, acting in opposition to the large orbital stabilization of the gauche conformer with respect to the cis one. The same effects are responsible for the larger stabilization of the (g1, g2) conformers of (7) which in turn precludes the existence of the c conformer. Therefore, a delicate balance of the Coulombic and orbital interactions seems to be responsible for the observed stabilization of the gauche (g, g1, g2) and cis (c, c1, c2) conformers, both in the gas phase and in the solution for (1-6) and (7). However, the cis conformer predominance, in non polar solvents, for the α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (1-3), bearing in α first row (fluorine and oxygen) atoms, is in the opposite direction to the gauche conformer preference for the remaining α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (4-6), bearing in α second and third rows (chlorine, sulfur, bromine) atoms. However the g1 and g2 conformers are the only ones present for (7).

A presente tese trata da síntese e a análise conformacional de algumas N-metóxi-N-metil-amidas α-heterossubstituídas (amidas de Weinreb) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) e Me2CSEt (7). A análise da banda da carbonila no infravermelho apoiada por cálculos teóricos B3LYP/6311++G(3df, 3pd), juntamente com a análise de NBO indicou a existência de um equilíbrio conformacional cis/gauche, isto é, (c) e (g) para (1) e (3), (c1, c2) e (g1, g2) para (2), (c) e (g1, g2) para (4-6) e (g1, g2) para (7). Em fase gasosa a população do confôrmero gauche prevalece ligeiramente sobre a população do confôrmero cis para os compostos (1) e (3); a população de (c1 + c2) prevalece sobre a população de (g1 + g2) para o composto (2) e a soma das populações de (g1 + g2) é mais abundante que a população de (c) para os compostos (4), (5) e (6). Já para o composto (7) a população do confôrmero g1 prevalece sobre a do g2. Nos compostos (4), (5) e (6), em solução de n-hexano, a ocorrência da ressonância de Fermi na região da vibração de estiramento da carbonila (VCO), impede qualquer estimativa das populações relativas dos confôrmeros (c, g1 e g2). Já, no composto (7) constata-se, em n-hexano, somente a presença do confôrmero (g1). Os resultados dos espectros da banda do composto (7), que contém duas metilas ligadas ao carbono α exclui a possibilidade da ocorrência da ressonância de Fermi. Os cálculos SCI-PCM concordam com o efeito do solvente sobre a intensidade relativa dos componentes da banda da carbonila para os compostos (1-3). A análise de NBO mostrou que a interação orbitalar nN→π*CO é o principal fator que estabiliza o confôrmero gauche (g, g1,e g2) em maior extensão do que o confôrmero cis (c, c1 e c2) para os compostos de (1-6). As interações orbitalares nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y e π*CO→σ*C-Y também contribuem para a estabilização do confôrmero gauche (g, g1, g2) em relação ao confôrmero cis (c, c1, c2), porém em menor extensão. A existência de uma piramidalização no átomo de nitrogênio das amidas de Weinreb é responsável pela ocorrência dos contatos curtos entre Yδ-(4)…Oδ-(9) e Yδ-(4)…Nδ-(7) nos confôrmeros gauche (g, g1, g2), que origina uma forte interação coulombica repulsiva, agindo fortemente em oposição à estabilização dos confôrmeros gauche (g, g1, g2) em relação aos confôrmeros cis (c, c1, c2). Portanto, um delicado equilíbrio entre as interações Coulômbicas e as interações orbitalares, pode ser responsável pela estabilização observada nos confôrmeros cis (c, c1, c2) em relação aos confôrmeros gauche (g, g1, g2), tanto em fase gasosa, quanto em solução. Contrariamente ao que seria esperado, a predominância do confôrmero cis (em solução de n-hexano e tetracloreto de carbono) para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas (1-3), contendo em α-átomos da primeira fila (flúor e oxigênio) está em direção oposta à preferência do confôrmero gauche para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas remanescentes (4-6) contendo em α átomos da segunda e terceira filas (cloro, enxofre, bromo), onde os confôrmeros g1 e g2 são preponderantes ou exclusivos no caso de (7). / This thesis deals with the synthesis and conformational analysis of some α-heterosubstituted N-methoxy-N-methyl-amides (Weinreb amides) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) and Me2CSEt (7). The analysis of the carbonyl band in the IR spectra supported by B3LYP/6 311++G(3df, 3pd calculations along with the NBO analysis indicated the existence of a cis-gauche conformational equilibrium i.e. (c) and (g) for (1) and (3), (c1, c2) and (g1, g2) for (2), (c) and (g1, g2) for (4-6) and (g1, g2) for (7). In the gas phase the g conformer population prevails slightly over the c one for (1) and (3); the (c1 + c2) population prevails over the (g1 + g2) for (2), and the (g1 + g2) conformer population is more abundant than the population (c) for (4), (5) and (6). In n-hexane solution the cis conformer is more abundant for (1-3). The occurrence of Fermi resonance in the VCO region, in n-hexane, precludes the estimative of relative populations of the (c, g1, g2) conformers for (4-6). The SCI-PCM calculations agree with the solvent effect on the VCO band component relative intensities for (1-3). NBO analysis showed that the nN→π*CO orbital interaction is the main factor which stabilizes the gauche (g, g1, g2) conformers for (1-6) into a larger extent relative to the cis (c, c1, c2) ones. The nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y and π*CO→σ*C-Y orbital interactions still contribute, but into a minor extent for the stabilization of the gauche conformers relative to the cis ones. The existence of some pyramidalization at the nitrogen atom of the Weinreb amides (1-6) is responsible for the occurrence of Yδ-(4)…Oδ-(9) and Yδ-(4)…Nδ-(7) short contacts in the gauche (g, g1, g2) conformers, which originates strong repulsive Coulombic interactions, acting in opposition to the large orbital stabilization of the gauche conformer with respect to the cis one. The same effects are responsible for the larger stabilization of the (g1, g2) conformers of (7) which in turn precludes the existence of the c conformer. Therefore, a delicate balance of the Coulombic and orbital interactions seems to be responsible for the observed stabilization of the gauche (g, g1, g2) and cis (c, c1, c2) conformers, both in the gas phase and in the solution for (1-6) and (7). However, the cis conformer predominance, in non polar solvents, for the α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (1-3), bearing in α first row (fluorine and oxygen) atoms, is in the opposite direction to the gauche conformer preference for the remaining α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (4-6), bearing in α second and third rows (chlorine, sulfur, bromine) atoms. However the g1 and g2 conformers are the only ones present for (7).