Les valeurs toxicologiques de référence pour les contaminants de l’environnement sont généralement basées sur les résultats d’études animales dont la pertinence pour l’humain est remise en question. L’objectif de mon projet était d’évaluer une approche combinant les études in vitro sur des cellules humaines et la modélisation pharmacocinétique pour établir des valeurs toxicologiques de référence. Nous avons mené une étude de cas sur l’hépatotoxicité de l’acide perfluorooctanoïque (APFO). Un point de départ (POD) a été déterminé sur la base des concentrations sans effet néfaste observable (NOAEL) d’études in vitro. Ce POD a été traduit en équivalents de surveillance biologique, qui ont été comparés aux concentrations mesurées dans les études épidémiologiques sur l’exposition à l’APFO et l’hépatotoxicité. Des apports quotidiens tolérables (AQT) ont été estimés par dosimétrie inverse à l’aide d’un modèle pharmacocinétique. Nous avons utilisé un POD de 1 μM des études in vitro, qui a été traduit en une concentration plasmatique de 414 ng/mL. Pour atteindre cette concentration chez l’enfant exposé prénatalement et par l’allaitement, nous avons estimé que la concentration plasmatique chez la mère au début de la grossesse doit être de 155 ng/mL. Ces concentrations ont été traduites en équivalents de biosurveillance de 4,14 ng/mL (adulte) et 1,55 ng/mL (femme enceinte) (facteurs d’incertitude combinés : 100 à partir du POD), des valeurs se situant dans l’intervalle des concentrations médianes dans les études épidémiologiques (0,49 à 16 ng/mL). Des AQT de 0,121 (hépatoxicité chez l’adulte) et 0,047 ng/kg/jour (hépatotoxicité développementale) ont également été obtenus (facteurs d’incertitude combinés : 300) à partir du même POD. En conclusion, les résultats laissent croire que l’approche évaluée offre une alternative adéquate et prudente pour l’établissement de valeurs toxicologiques de référence. / Acceptable exposure levels for environmental contaminants are generally calculated based on animal studies, but the scientific community is currently questioning their relevance to humans. The objective of this project was to evaluate a new approach combining in vitro studies on human cells and pharmacokinetic modeling to derive acceptable exposure levels. We conducted a case study on the hepatotoxicity of perfluorooctanoic acid (PFOA). We determined a point of departure (POD) based on no observable adverse effect levels (NOAELs) from in vitro studies using human cells. We then translated this POD into a biomonitoring equivalent and compared it to concentrations measured in epidemiological studies on PFOA exposure and hepatotoxicity. A Tolerable Daily Intake (TDI) was estimated using a pharmacokinetic model. We used a POD of 1 μM from in vitro studies and translated it into a 414 ng/mL plasma concentration. To reach this concentration in children exposed prenatally and by breastfeeding, we estimated that the plasma concentration in the mother during pregnancy must be 155 ng/mL. We translated these concentrations into biomonitoring equivalents of 4.14 ng/mL (adult) and 1.55 ng/mL (pregnant women) when using a composite uncertainty factor of 100. These biomonitoring equivalents are within the range of median concentrations in epidemiologic studies (0.49 to 16 ng/mL). TDIs of 0.121 and 0.047 ng/kg/day for adult hepatoxicity and developmental hepatotoxicity, respectively, were estimated using a composite uncertainty factor of 300. In conclusion, the results suggest that the evaluated approach offers an adequate and conservative alternative to derive acceptable exposure levels.

Les substances perfluoroalkylées (PFAS) sont des composés synthétiques utilisés dans une multitude de domaines pour leurs propriétés hydrofuges, antiadhésives et antitaches exceptionnelles. Cependant, ces contaminants, dont la neurotoxicité a été démontrée dans les études in vitro et in vivo, sont capables de traverser la barrière placentaire et d’atteindre le fœtus en développement. Bien qu’une multitude d’études épidémiologiques aient été conduites pour examiner l’association entre l’exposition prénatale aux PFAS et le neurodéveloppement des enfants, il n’y a pas de consensus dans la littérature : certaines rapportent des associations délétères, et d’autres protectrices ou nulles. Le but de cette étude est d’évaluer l’association entre l’exposition aux PFAS chez les femmes enceintes et le développement neurocomportemental et social des enfants pendant la petite enfance. Nous avons également examiné si le lien différait entre les filles et les garçons. Les données de l’étude Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC), une cohorte de grossesse pancanadienne, ont été utilisées. L’exposition prénatale à trois PFAS (acides perfluorooctanoïque (PFOA), perfluorooctanesulfonique (PFOS) et perfluorohexane sulfonique (PFHxS)) ainsi que leur somme (ΣPFAS) a été mesurée dans le plasma maternel prélevé durant le premier trimestre de grossesse. Lorsque les enfants étaient âgés de trois-quatre ans, les mères ont été invitées à remplir deux questionnaires sur leurs enfants : le Behaviour Assessment System for Children–2 (BASC-2), pour évaluer les difficultés émotionnelles et comportementales, et le Social Responsiveness Scale–2 (SRS-2), afin d’évaluer le développement social. À partir des données de 794 paires mère-enfant, des analyses de régressions linéaires multiples, avec ajustement pour des facteurs de confusion, ont été réalisées, et les coefficients d’association ont été calculés pour un doublement des concentrations de PFAS. La modification des associations selon le genre a été examinée au moyen de termes d'interaction et d'analyses stratifiées. Bien que la majorité des associations obtenues soient nulles, pour l’ensemble du groupe étudié, un doublement de l’exposition prénatale aux PFOS était lié à moins de déficits de motivation sociale (β = -1.03; IC : -1.88, -0.17) et le PFHxS à plus de comportements atypiques (β = 0.57; 0.04, 1.11). Cependant, les analyses selon le genre ont révélé que chez les garçons seulement, un doublement de l’exposition prénatale aux PFOA était significativement associée à des scores plus faibles pour les sous-échelles suivantes : indice des symptômes comportementaux, problèmes d'externalisation, agressivité et hyperactivité (β allant de -1.87 à -1.32). Le PFOS et la ΣPFAS étaient aussi liés à moins d’agressivité chez les garçons (β = 1.20; -2.27, -0.13 et β = -1.35; -2.55, -0.15 respectivement). À l’inverse, chez les filles, le PFOA était significativement lié à plus de symptômes d’anxiété, et le PFHxS et la ΣPFAS étaient liés à plus de problèmes de cognition sociale (β allant de 0.90 à 1.81). Dans l’ensemble, les données suggèrent que l’association entre l’exposition prénatale aux PFAS et le développement neurocomportemental et social des enfants semble différer selon le genre : un effet protecteur est observé chez les garçons, tandis qu’il ressort délétère chez les filles. Les résultats obtenus dans cette cohorte canadienne de grande taille corroborent ceux notés dans certaines études épidémiologiques rapportant un lien délétère, lequel est surtout observable chez les filles. / Perfluoroalkyl substances (PFAS) are synthetic compounds used in a wide range of fields for their exceptional water-repellent, non-stick, and stain-resistant properties. However, these contaminants, whose neurotoxicity has been demonstrated in in vitro and in vivo studies, can crossthe placental barrier, and reach the developing fetus. Although numerous epidemiological studies have been conducted to examine the association between prenatal exposure to PFAS and the neurodevelopment in children, there is no consensus in the literature: some report deleterious associations, while others report protective or null associations. The aim of this study is to investigate the association between PFAS exposure in pregnant women and the neurobehavioral and social development of children during early childhood. We also examined whether the association differed between girls and boys. We used data from the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) study, a pan-Canadian pregnancy cohort. Prenatal concentrations of three PFAS (perfluorooctanoic (PFOA), perfluorooctanesulfonic (PFOS) and perfluorohexanesulfonic acids (PFHxS)), as well as their sum (åPFAS), were measured in maternal plasma collected during the first trimester of pregnancy. When the children were three to four years old, mothers were asked to complete two questionnaires about their children: the Behaviour Assessment System for Children-2 (BASC-2) to assess emotional and behavioural difficulties, and the Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2) to assess social development. Using data from 794 mother-child dyads, multiple linear regression analyses, with adjustment for confounding factors, were performed and regression coefficients were estimated to assess whether there was an association between each doubling of PFAS concentrations and test scores. Effect modification by child gender was examined using interaction terms and stratified analyses. For the entire study group, although most of the associations found were null, a doubling of prenatal PFOS exposure was linked to fewer social motivation deficits (β = -1.03; CI: -1.88, -0.17), and increased PFHxS was linked to more atypical behaviors (β = 0.57; 0.04, 1.11). However, gender-stratified analyses revealed that in boys only, each doubling of prenatal PFOA exposure was significantly associated with lower scores on the following BASC-2 subscales: Behavioral Symptoms Index, Externalizing Problems, Aggressivity and Hyperactivity (β ranging from -1.87 to -1.32). PFOS and åPFAS were also associated with less aggression in boys (β = 1.20; -2.27, -0.13 and β = -1.35; -2.55, -0.15 respectively). Conversely, in girls only, PFOAwas significantly associated with more symptoms of anxiety, and PFHxS and ∑PFAS were associated with more social cognition problems (β ranging from 0.90 to 1.81). Overall, the data suggest that the association between prenatal PFAS exposure and the neurobehavioral and social development of children appears to differ by gender: a protective effect is observed in boys, while a detrimental effect is seen in girls. The results obtained in this large Canadian cohort are consistent with findings from some epidemiological studies reporting a harmful link predominantly in girls.