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[pt] DESENVOLVIMENTO ADICIONAL DA NOVA GERAÇÃO DE N-ACILHIDRAZONAS CONTENDO O GRUPO 1-METILIMIDAZOL E SUA AVALIAÇÃO CONTRA MODELOS DE AGREGOPATIAS ENDÓCRINAS E NEUROENDÓCRINAS / [en] FURTHER DEVELOPMENT OF THE NEW GENERATION OF NACYLHYDRAZONES CONTAINING THE 1-METHYLIMIDAZOLE GROUP AND THEIR EVALUATION AGAINST MODELS OF ENDOCRINE AND NEUROENDOCRINE AGGREGOPATHIESALESSANDRA CARVALHO DE S E SILVA 20 August 2024 (has links)
[pt] O termo agregopatia é utilizado para definir doenças relacionadas ao
dobramento incorreto e consequente agregação patológica de proteínas. A doença
de Alzheimer (DA) caracteriza-se pela agregação do peptídeo (beta)-amiloide (A(beta)),
enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) está relacionado ao polipeptídeo
amiloide das ilhotas pancreáticas (IAPP). O dobramento defeituoso de proteínas e
peptídeos leva à formação de oligômeros solúveis e tóxicos, que eventualmente
acarretam morte celular. Além disto, ambas doenças apresentam uma componente
endócrina (ou neuroendócrina no caso da DA), devido ao papel da insulina em
suas fisiopatologias. Uma vez que a interação entre certos íons metálicos, como
cobre(II), e determinados peptídeos é considerada uma das causas agravantes da
agregação proteica, busca-se impedir ou atenuar as interações anômalas metalproteína através da utilização de metalóforos hidrazônicos. Estes são compostos
com afinidade moderada por biometais, desenvolvidos com o intuito de restaurar a
homeostase metálica e reduzir o estresse oxidativo presente nestas doenças. Neste
contexto, o presente trabalho descreve o desenvolvimento de dois novos
metalóforos cujas estruturas foram inspiradas em moléculas que se ligam a
receptores celulares: X1TMP (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído 3,4,5-
trimetoxibenzoíl hidrazona), baseado na mescalina, que se liga seletivamente à
receptores cerebrais, e X1NIC (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído nicotinoíl
hidrazona), pensado com base na estrutura da nicotina, que apresenta receptores
funcionais nas ilhotas pancreáticas e em células (beta). Na primeira parte do trabalho,
avaliou-se o potencial metalofórico do X1TMP frente a modelos biofísicos de
DA, utilizando o peptídeo A(beta)1-40 e seu fragmento coordenante A(beta)1-16,
comparando-o com seu derivado não-substituído X1Benz (1-metil-1H-imidazol2-carboxaldeído benzoíl hidrazona). Os valores de log P calculados e
experimentais foram semelhantes para ambos e dentro da faixa ideal e, de maneira
geral, todos os parâmetros físico-químicos avaliados estão de acordo com as
diretrizes para fármacos orais direcionados ao sistema nervoso central. A partir do
método de Job, foi verificado que ambas hidrazonas apresentaram interação com
cobre(II) com estequiometria do tipo ML. Os valores aparentes de log K foram de
5,74 mais ou menos 0,15 e 5,87 mais ou menos 0,11 para X1TMP e X1Benz respectivamente, indicando que
a presença das metoxilas não influencia na estabilidade do complexo formado.
Ambos os compostos foram capazes de diminuir a produção de espécies reativas
de oxigênio pelo sistema Cu(A(beta)) sob condições pseudo-fisiológicas, com o
X1TMP sendo ligeiramente mais eficaz do que o X1Benz. Além disto, as
hidrazonas foram capazes de inibir a agregação de A(beta) em condições equimolares
na presença e, surpreendentemente, na ausência de cobre(II). Utilizando a técnica
1H15N HSQC foi possível verificar que o X1Benz interage diretamente com o
peptídeo, o que justifica o efeito observado. Por outro lado, a inibição da
agregação mediada por cobre pode ocorrer através da formação de um complexo
ternário, como evidenciado por experimentos de 1H NMR. Na segunda parte do
trabalho, estudou-se o efeito do X1NIC no modelo de DMT2. Entretanto, uma
mistura de estereoisômeros geométricos foi obtida durante a síntese, o que
direcionou o estudo para comparação desses isômeros, e como ambos interagem
com o sistema Cu2+
‒hIAPP. Uma vez purificados e caracterizados, determinou-se
experimentalmente os valores de coeficiente de partição octanol-água
respectivamente como 0,62 mais ou menos 0,01 e 0,87 mais ou menos 0,02 para X1NIC-(E) e X1NIC-(Z).
Mais uma vez a afinidade aparente ligante-metal foi determinada, com valores de
log K = 5,82 mais ou menos 0,16 para o isômero tridentado (E) e 5,04 mais ou menos 0,04 para o isômero
bidentado (Z). O fragmento coordenante hIAPP18-22 foi utilizado para avaliar a
interação do peptídeo com o cobre(II) e o efeito dos ligantes neste sistema.
Através de experimentos de RMN de alto campo, a coordenação do tipo N3O foi
confirmada para o peptídeo, evidenciando a histidina como sítio de ancoragem do
metal. Ambos os isômeros formaram complexos ternários, embora com
estabilidades diferentes, conforme demonstrado tanto por RMN quanto por
voltametria cíclica. Por outro lado, a adição de um excesso de X1NIC-(E) se
mostrou eficaz na remoção de cobre ligado ao peptídeo, enquanto o mesmo não
foi observado para X1NIC-(Z), evidenciando a necessidade de um sítio tridentado
para uma boa ação metalofórica por parte destes ligantes. Vale ressaltar que
provavelmente os próprios complexos ternários sejam capazes de parcialmente
neutralizar os efeitos deletérios relacionados à química redox do metal. O presente
trabalho complementa o conhecimento acerca da nova geração de metalóforos
hidrazônicos contendo 1-metilimidazol, trazendo novas perspectivas para suas
aplicações em futuros trabalhos direcionados tanto para DA quanto para o DMT2. / [en] Both Alzheimer s disease (AD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM) are
considered metal-enhanced aggregopathies, in which the anomalous interactions
between copper(II) and the A(beta) and IAPP peptides, respectively, lead to protein
misfolding, aggregation and oxidative stress. In this scenario, our research group
proposed the use of 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazones as
metallophores, aiming to compete with the interaction of this metal ion with
amyloidogenic proteins, intervening in the process of aggregation and restoring
metal homeostasis. In the present work, two new compounds of this series were
proposed, based on the structure of mescaline and nicotine: X1TMP and X1NIC.
The first was evaluated in biophysical models of AD using the A(beta)1-40 peptide and
its fragment A(beta)1-16 and was compared to its unsubstituted analogue X1Benz.
X1NIC, on the other hand, was synthesized separately as its (E) and (Z) isomers,
and they were in turn studied using the coordinating hIAPP18-22 fragment in the
context of T2DM. X1TMP and X1Benz were both able to lessen the coppermediated production of ROS and prevent A(beta) aggregation in the presence and
absence of this metal. The formation of ternary species with different stabilities
was clearly demonstrated for the studied compounds in both AD and T2DM
systems using different techniques. In the case of T2DM, however, only X1NIC-
(E) seemed able to remove copper(II) from hIAPP18-22 at ligand excess conditions,
which is consistent with its higher affinity for this ion. It is worth mentioning that
all tridentate hydrazones [X1TMP, X1Benz and X1NIC-(E)] presented similar,
moderate, apparent affinity constant values, while X1NIC-(Z) had a weaker
interaction with copper since it performs as a bidentate ligand. In general, these
new compounds demonstrated promising metallophoric activity and proved ability
to interfere with the anomalous copper-peptide interactions. It is possible that the
ternary species are enough to partially passivate the metal, avoiding deleterious
redox cycling effects.
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Estudos in vitro e in vivo da atividade leishmanicida de novos derivados sintéticos / Studies in vitro and in vivo of the leishmanicidal activity of noval sintetic derivativesQueiroz, Aline Cavalcanti de 26 February 2015 (has links)
The arsenal of drugs available for treating Leishmania infections is limited and presents high toxicity. Therefore, new, effective, and less toxic leishmaniasis treatments are still needed. In this work, two series of derivatives, containing a semicarbazone or hydrazide-N- acylhydrazone scaffolds was designed and synthetized as protease inhibitors. From these series, derivatives LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 highlighted, showing in vitro and in vivo leishmanicidal activities. Thus, these derivatives presented a potent leishmanicidal activity against amastigotes of L. major (IC50 of 1.5 µΜ to LASSBio 1483, 8.5 µΜ to LASSBio 1705 and 1.,9 µΜ to LASSBio 1707) , L. amazonensis (IC50 of 3.5 µΜ to LASSBio 1483 and 84.0 µΜ to LASSBio 1736), L. braziliensis (IC50 of 31.7 µΜ to LASSBio 1483, 8.0 µΜ to LASSBio 1705 and 5.3 µΜ to LASSBio 1736) and L. chagasi (IC50 of 53.3 µΜ to LASSBio 1707 and 57,6 µΜ to LASSBio 1736). Also, the leishmanicidal activity of derivatives LASSBio-1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 were mediated via induction of apoptosis as evidenced by externalization of phospholipids, despolarization of mitochondrial membrane and elevation of activation of caspases. The ultrastructural morphological effects against the parasite of LASSBio 1483 and LASSBio 1736 against L. chagasi promastigotes were also verified. The treatment of L. amazonensis -infected BALB/c mice with derivatives LASSBio 1483 (effect of 30.5% and 33.3% in infected ear, by p.o and i.p., respectively), LASSBio 1705 1483 (effect of 58.5% in infected ear and 61.1% in lymph node, i.p.), LASSBio 1707 (effect of 56.5% in lymph node, i.p.) and LASSBio 1736 (effect of 53.6% in infected ear, i.p.)or the treatment of L. chagasi - infected hamsters with LASSBio 1707 (effect of 53.6, i.p.)and LASSBio 1736 (effect of 46.0%, i.p.) led to a significant reduction of parasite burden when compared to controls that received PBS. The treatment with these derivatives did not result in hepatic or renal toxicity in these animals models of leishmaniasis. These data make LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 new lead-candidates against cutaneous and visceral leishmaniasis. / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O arsenal de fármacos disponíveis para o tratamento das infecções por Leishmania spp. é limitada e de elevada toxicidade. Portanto, novos tratamentos, eficazes e menos tóxicos para leishmaniose ainda são necessários. Neste trabalho, duas séries de derivados contendo as subunidades semicarbazona ou hidrazida-N-acilhidrazona foram desenhados e sintetizados como inibidores de proteases. A partir destas séries, os derivados LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 e LASSBio 1736 se destacaram, mostrando atividade leishmanicida in vitro e in vivo . Assim, esses derivados apresentaram atividade leishmanicida potente contra amastigotas de L. major (CI 50 de 1,5 µΜ para LASSBio 1483, 8,5 µΜ para LASSBio 1705 e 15,9 µΜ para LASSBio 1707) , L. amazonensis (CI 50 de 3,5 µΜ para LASSBio 1483 e 84,0 µΜ para LASSBio 1736) , L. braziliensis (CI 50 de 31,7 µΜ para LASSBio 1483, 8,0 µΜ para LASSBio 1705 e 5,3 µΜ para LASSBio 1736) e L. chagasi (CI 50 de 53,3 µΜ para LASSBio 1707 e 57,6 µΜ para LASSBio 1736). Além disso, a atividade leishmanicida dos derivados LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio1707 e LASSBio 1736 foi mediada via indução de apoptose como evidenciado pela externalização de fosfolipídeos de membrana, despolarização da membrana mitocondrial e ativação de caspases. Os efeitos morfológicos ultra-estruturais de LASSBio 1483 e LASSBio 1736 em promastigotas de L. chagasi também foram verificados. O tratamento de camundongos BALB/c infectados por L. amazonensis com os derivados LASSBio 1483 (efeito de 30,5% e 33,3% na orelha infectada, por v.o. e i.p., respectivamente), LASSBio 1705 (efeito de 58,1% na orelha infectada e de 61,1% no linfonodo, i.p.) , LASSBio 1707 (efeito de 56,5% no linfonodo, i.p.) e LASSBio 1736 (efeito de 38,8% na orelha infectada , i.p.) ou o tratamento de hamsters infectados por L. chagasi com LASSBio 1707 (efeito de 53,6%, i.p.) e LASSBio 1736 (efeito de 46,0%, i.p.), na dose de 30 µmols/kg/dia, levaram a uma redução significativa da carga parasitária quando comparados aos controles que receberam PBS. O tratamento com estes derivados não resultaram em toxicidade hepática ou renal nestes modelos animais de leishmaniose. Estes dados fazem de LASSBio-1483, LASSBio-1705, LASSBio-1707 e LASSBio-1736 novos candidatos a protótipos a fármacos contra leishmaniose cutânea e visceral
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Dynamic chemistry : nucleobase recognition by synthetic receptors and cis-trans acylhydrazone isomerism / Chimie dynamique : reconnaissance de nucléobases par des récepteurs synthétiques et isomérie cis-trans d'hydrazones acyléesMarshall, Tracey 27 January 2012 (has links)
Chimie dynamique: reconnaissance de nucléobases par des récepteurs synthétiques et isomérie cis-trans d'hydrazones acylées.Ce travail traite du développement des systèmes moléculaires qui peuvent s'adapter à l'addition de substances qui agissent comme un gabarit. Cette approche permet d'isoler une espèce majeure à partir d'un mélange de composés par le biais de la chimie combinatoire dynamique (CCD). La première partie de ma thèse de doctorat inclus l'utilisation d'un ADN simple brin (ADNsb) comme un gabarit pour le transfert d'information par auto-assemblage de récepteurs sans avoir besoin d'enzyme. De nouveaux récepteurs de l'adénine et de la guanine (pinces A et G) solubles dans l'eau ont été conçues dans ce but. Une approche utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN) a été utilisée pour déterminer l'affinité de liaison comme preuve d'une reconnaissance spécifique et efficace. Une évaluation dans l'eau par dichroïsme circulaire (CD) et mesure de la température de fusion par UV (Tm) a été réalisée. Cela a permis de tester respectivement la capacité d'auto-assemblage entre les pinces et un modèle ADNsb, et la force du processus de coopérativité. La deuxième partie de ce travail est axée sur le tri spontanné de motifs pyridine acylhydrazone et sur les configurations intéressantes qu'ils adoptent. Nous avons étudié la synthèse d'une série de motifs pyridine acylhydrazone: dimère, trimères et pentamères. Des études RMN ont permis d'évaluer les changements dans l'équilibre configurationnel cis / trans de ces systèmes dynamiques. Les études ont montré que l'équilibre attendu est biaise la cis acylhydrazone pyridine isomère a été observée par diffraction des rayons X. / Dynamic chemistry: nucleobase recognition by synthetic receptors and cis-trans acylhydrazone isomerism. This work deals with the development of molecular systems which can adapt upon the addition of substances that act as templates. This approach enables one major species to be identified from a mixture of compounds through the use of dynamic combinatorial chemistry (DCC). The first part of my PhD included the use of a single stranded DNA (ssDNA) as a template for information transfer via the self-assembly of receptors without the need for enzymes. New water soluble adenine and guanine receptors (A and G clamps) were designed and synthesised for this purpose. Nuclear magnetic resonance (NMR) titration studies were carried out to calculate the binding affinity and as a proof of specific and efficient recognition. An assessment in water via circular dichroism (CD) and UV temperature melting (Tm) studies was carried out. This tested the ability for self-assembly between the clamps and a ssDNA template and the strength of the cooperative process respectively. The second part of my PhD focused on the self-sorting of acylhydrazone pyridine motifs and the interesting configurations they adopt. The feasibility to synthesise these acylhydrazone pyridine motifs (dimer, trimers and pentamers) was investigated. X-ray and NMR studies showed that the equilibrium was found to be biased in an unusual way, and the cis acylhydrazone pyridine isomer was observed.
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