Nous avons pris le parti pour cette thèse d'étudier en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle deux éléments sémiologiques de la maladie de Parkinson : les mouvements en miroir et l'akinésie. Ces deux phénomènes reflètent une plasticité cérébrale anormale dans cette maladie. Notre première expérience révèle que les mouvements en miroir chez les patients parkinsoniens sont contemporains 1/ d'un défaut d'inhibition, notamment réactive. 2/ de nombreuses hyperactivations, pouvant refléter soit un recrutement compensateur soit une perte délétère de la sélectivité de l'activation corticale. La deuxième expérience s'intéresse à une autre forme d'inhibition, l'inhibition proactive. Nos résultats révèlent que les structures participant au contrôle moteur proactif et notamment le précuneus et les cortex cingulaires postérieur et antérieur sont modulés par le système noradrénergiques chez le sujet sain. Dans une troisième expérience nous avons appliqué ce protocole expérimental à des sujets parkinsoniens. La comparaison avec les données issues de la première expérience révèlent 1/ que les sujets parkinsoniens ont une implémentation anormale du réseau d'inhibition proactive avec une difficulté à se placer en condition de déverrouillage moteur. Ce phénomène pourrait allonger le temps de réaction et participer à l'akinésie. 2/ que l'administration de clonidine renforce encore ce phénomène, en agissant sur les structures antérieures du réseau d'inhibition proactive (cortex cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsomédial). Tous ensembles ces résultats suggèrent une plasticité anormale dans la maladie de Parkinson sousjacente aux mouvements en miroir et à l'akinésie. Celle-ci se traduit 1/ par des défauts d'inhibition, notamment réactive, favorisant l'apparition de mouvements parasites, les mouvements en miroir, 2/ par un renforcement pathologique de l'inhibition proactive qui pourrait participer à l'allongement du temps de réaction et à l'akinésie. La découverte d'une modulation noradrénergique de ce réseau ouvre des portes thérapeutiques nouvelles dans l akinésie parkinsonienne mais également dans l'impulsivité dont certains composants, notamment moteur, semblent être liés à l'inhibition proactive / Mirror movements and akinesia can be both found during Parkinson’s disease. Although very different, they may both reflect an abnormal cerebral plasticity during the disease and the perturbation of the motor inhibitory control. This work reveals that mirror movements are linked to a1/ disruption of the reactive inhibitory control and 2/ to the overactivation of numerous cortical areas. The latter could be the result of a compensatory recruitment aiming at improving the movement. But they could as well reflect a deleterious loss of cerebral activation specificity during Parkinson’s disease. The second experience shows that in healthy subject, the proactive inhibitory control is underpinned by the noradrenergic system. Last but not least the third part of this work reveals an abnormal implementation of the proactive inhibitory control in Parkinson’s disease and suggests its involvement in akinesia. Brought together these results suggest that an abnormal plasticity phenomenon underlies the mirror movements and the akinesia in Parkinson’s disease. More precisely, we observed a default of the reactive inhibitory control associated to mirror movements in Parkinson’s disease and an excess of proactive inhibitory control that seems to be linked to akinesia. The finding of an adrenergic modulation of the proactive inhibitory control opens the fields for the development of noradrenergic therapeutics in akinesia

Les troubles de l’initiation du mouvement de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. Dans ce travail, nous nous intéressons à deux catégories de symptômes, classiquement explorées de façon indépendante : d’un côté, la lenteur à l’initiation du mouvement ou akinésie, et de l’autre, la difficulté à retenir l’initiation d’un mouvement ou impulsivité. En nous appuyant sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes, nous tentons de revisiter ces troubles de l’initiation du mouvement en termes de dysfonctionnements exécutifs dans la maladie de Parkinson.Dans ce but, nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques (akinésie et impulsivité) et troubles du contrôle inhibiteur ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes permettant de localiser les sources cérébrales et d’observer la dynamique des processus cérébraux ; et 3) sondé l’origine neurochimique de cette fonction à l’aide d’un protocole pharmacologique.Nos résultats suggèrent que l’impulsivité et l’akinésie sont les deux faces d’une même pièce, aux origines d’un dysfonctionnement du contrôle inhibiteur proactif non sélectif. Ils indiquent également que ce contrôle exécutif est sous-tendu par l’activité du noyau sous-thalamique et d’un réseau cortical médian comprenant le précuneus et l’aire motrice supplémentaire. Un rôle du système noradrénergique a également été mis en évidence à l’origine de ces troubles exécutifs. Ces travaux ouvrent donc la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson / Movement initiation disorders in Parkinson’s disease are multifaceted, are debilitating and have no satisfying therapeutic option. On the one hand, slowness and difficulties initiating voluntary movements contribute to akinesia, a cardinal symptom of the disease which is usually considered to be motor in origin and which is not fully alleviated by current medication. On the other hand, difficulties refraining voluntary movements contribute to impulsivity, a frequent side effect of current dopaminergic and neurosurgical therapies. Here, based on systematic analyses of the clinical neuroimaging literature, we suggest that these opposite forms of movement initiation disorders might be executive, not purely motor, in origin.To empirically test this hypothesis, we: 1) related clinical markers of the disease (akinesia and impulsivity) to behavioral indexes of inhibitory control impairment; 2) identified associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic (EEG) methods; and 3) investigated the neurochemical origin of these dysfunctions by combining pharmacological and cerebral stimulations with EEG recordings.Results suggest that impulsivity and akinesia are the two sides of the same coin. Indeed, they were found to be associated with opposite inhibitory control disorders, and dysfunctions of subthalamic cortical loops involving medial executive areas. Importantly, it was also found that restoring normal behavior and normal activity within these loops by means of deep brain stimulation depends on the level of noradrenergic tonus, opening the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease

L'inhibition est au cœur du contrôle cognitif. Mais son étude est ardue parce qu'elle s'adapte mal des méthodes psychophysiologiques classiques. En effet si l'inhibition est efficacement implémentée, tout comportement observable est supprimé! En conséquence, les modèles psychologiques existants sont fragiles, et les méthodes d'imagerie rapportent des résultats discordants. Une méta-analyse a d'abord été utilisée pour montrer que les travaux classiques confondent activations liées aux mécanismes d'inhibition réactive et sélective et activations liées aux fonctions cognitives corolaires mises en jeu dans les tâches expérimentales. Cela nous a amené à proposer un modèle alternatif d'inhibition, conçu comme un verrouillage anticipé et non-sélectif (contrôle proactif). Ce modèle a d'abord été testé au moyen de deux expériences psychophysiques. Les résultats suggèrent que l'inhibition proactive est le mode de fonctionnement par défaut du système exécutif. Le modèle proactif a ensuite été éprouvé en même temps que ses deux concurrents (réactif sélectif et réactif non-sélectif) à l'aide d'une étude IRMf. Les résultats confirment que le modèle réactif sélectif est peu plausible, au contraire de ses deux concurrents plus récents et moins populaires. La dernière partie est consacrée aux conséquences cliniques de ce renversement théorique. Alors que le modèle standard assume que l'impulsivité est la seule conséquence de troubles de l'inhibition, le modèle proactif prédit aussi des difficultés à initier un mouvement. C'est ce que nous démontrons, en faisant le lien entre hyperactivation du réseau de contrôle proactif et l'akinésie chez le patient parkinsonien / The inhibition is a key function of the cognitive control. But its assessment is made difficult by its very definition. Indeed, if the inhibition is properly implemented, the observable outcomes are suppressed. In consequences, the existing psychological models are fragile, and the imaging results inconsistent. A meta-analysis was first used to prove that the classical studies confound activations related to the reactive and selective inhibition and the activity elicited by parallel functions involved in experimental tasks. This led us to propose a new model of inhibition, defined as proactive mechanisms implemented in anticipation of stimulation. This model was first tested with two behavioral experiments. The results suggest that proactive inhibition is the default mode of the executive control. The proactive model was then assessed together with its two competing models (reactive selective and reactive non-selective) in an fMRI study. The results confirmed that the reactive selective model is less plausible than the two non-selective models. Finally we focused on the clinical consequence of this theoretical upheaval. When the standard model predicts that the impulsivity is the only consequence of inhibition deficit, the proactive model also predicts a deficit in movement initiation. This is what we showed by associating a hyperactivation of the proactive control network and the akinesia in Parkinson’s disease

Les troubles exécutifs de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. La raison est liée au fait que les fonctions exécutives sont difficiles à appréhender, tant au niveau de leur modélisation cognitive qu'anatomo-fonctionnelle ou neurochimique. Ici, nous nous appuyons sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes pour revisiter ces troubles exécutifs. Nous nous intéressons à une fonction, récemment mise en évidence, destinée à verrouiller par anticipation le déclenchement de toute action en situation d'incertitude : le contrôle proactif de l'inhibition non sélective de l'action. Notre hypothèse directrice est que son dysfonctionnement est susceptible de générer une grande variété de troubles exécutifs. Nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques et troubles du contrôle proactif ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes combinées à l'enregistrement des effets de la stimulation du noyau sous-thalamique ; et 3) sondé l'origine neurochimique de cette fonction. Nos résultats suggèrent qu'un dysfonctionnement de l'inhibition proactive n'engendre pas uniquement des troubles impulsifs mais explique également des comportements hypo-productifs comme l'akinésie. Ils indiquent que ces troubles ne sont pas d'origine dopaminergique et qu'ils sont liés au dysfonctionnement de l'activité du cortex frontal médian et du noyau sous-thalamique. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson et à une meilleure appréhension de la clinique d'autres pathologies / Executive impairments in Parkinson’s disease are debilitating and have no satisfying therapeutic option. This is partly due to the fact that executive functions are difficult to investigate from cognitive, neuro-functional and neurochemical standpoints. Here, we build on recent theoretical and methodological improvements to revisit executive impairments. We are interested in a function that consists in locking in advance movement initiation mechanisms in the face of uncertainty: proactive control of non-selective inhibition of action. Our leading hypothesis is that dysfunction of proactive inhibitory control could generate widespread and heterogeneous executive impairments. We thus: 1) tried to relate clinical markers of the disease to behavioral indexes of proactive control impairment; 2) identified the associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic methods and manipulation of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus; and 3) investigated the neurochemical origin of this function. Our results suggest that impulsivity is not the only outcome of inhibitory impairment. Disorder of proactive inhibitory control may also account for hypo-productive behaviors such as akinesia. Results also indicate that this mechanism is of non-dopaminergic origin and relies on medial frontal and subthalamic activity. This work opens the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease as well as a better understanding of clinical symptoms observed in others diseases