Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées. / Although pactamycin was first isolated as a potential antitumoral drug, further studies highlighted its capacities in inhibiting protein synthesis, and thus its potency as an antibacterial agent. Furthermore, it was recently discovered that some of its analogs display promising antiprotozoal activity. The present thesis reports and details the first total synthesis of pactamycin, pursued in the Hanessian lab over the last few years, as well as the preparation of a selection of analogs thereby tested for their biological properties. Daphniglaucin C belongs to a large family of natural compounds isolated from the leaves of daphniphyllum over the last decade. Although relatively little is known as to the biological activity of daphniglaucin C, its synthesis poses an obvious and interesting challenge for organic chemists. En route towards its total synthesis, the use of several methods for the formation of quaternary centers was explored. Moreover, an atypical reductive allylic transposition, catalyzed by palladium from unactivated allylic alcohols, was studied and used to generate a variety of polysubstituted pyrrolidines.

Cette thèse décrit deux thèmes principaux: 1) la conception, la synthèse, et l'évaluation biophysique des nucléosides tricycliques, et 2) la synthèse de nagilactone B, un produit naturel norditerpenoïde dilactone de la famille de produits naturels “podolactone”. Le premier chapitre décrit la stratégie de design rationnel des nucléosides nommé “restriction conformationnelle double” basée sur les études de modélisation structurales des duplex ADN–ARN modifiés. Cette stratégie implique un blocage du cycle furanose dans une configuration de type N- ou S, et une restriction de la rotation torsionelle autour de l’angle γ. La première contrainte a été incorporée avec un pont méthylène entre l’oxygène en position 2′ et le carbone 4′ du nucléoside. Cette stratégie a été inspirée par les acides nucléiques bloqués (ou “locked nucleic acid”, LNA). La deuxième contrainte a été réalisée en ajoutant un carbocycle supplémentaire dans l'échafaud de l’acide nucléique bloqué. Les défis synthétiques de la formation des nucléotides modifiés à partir des carbohydrates sont décrits ainsi que les améliorations aux stabilités thermiques qu’ils apportent aux duplex oligonucléïques dont ils font partie. Chapitres deux et trois décrivent le développement de deux voies synthétiques complémentaires pour la formation du noyau de nagilactone B. Ce produit naturel a des implications pour le syndrome de Hutchinson–Gilford, à cause de son habilité de jouer le rôle de modulateur de l’épissage d’ARN pré-messager de lamine A. Ce produit naturel contient sept stereocentres différents, dont deux quaternaires et deux comprenant un syn-1,2-diol, ainsi que des lactones à cinq ou six membres, où le cycle à six ressemble à un groupement α-pyrone. La synthèse a débuté avec la cétone de Wieland-Miescher qui a permis d’adresser les défis structurels ainsi qu’explorer les fonctionnalisations des cycles A, B et D du noyau de nagilactone B. / The present thesis comprises two major themes: 1) the design, synthesis, and biophysical evaluation of conformationally restricted tricyclic nucleosides for antisense applications, and 2) strategic approaches for synthesizing the core of nagilactone B, a norditerpenoid dilactone from the podolactone family of natural products. Guided by structural studies of modified DNA–RNA duplexes, Chapter One focuses on a proposed dual-conformational-restriction strategy, in which two modes of conformational restriction are incorporated into a single nucleotide modification: 1) locking the furanose ring in an N- or S-type configuration and 2) restricting rotation around backbone torsion angle γ. The first constraint was incorporated by way of a 2′,4′-anhydro bridge that is found in the scaffold of locked nucleic acid (LNA), while the second was realized by annealing an additional carbocyclic ring to the modified nucleoside. The synthetic challenges associated with preparing these highly constrained molecules from carbohydrate-derived starting materials are described, in addition to the corresponding improvements in duplex thermal stability they provide to oligonucleotide sequences containing them. Chapters Two and Three describe complementary approaches for the synthesis of the core of nagilactone B, a natural product with implications for Hutchinson–Gilford progeria syndrome, as a consequence of its ability to act as a modulator of splicing events leading to lamin A. This natural product contains seven stereogenic centers overall, including a syn-1,2-diol moiety, a γ-lactone, and a pair of quaternary stereocenters, which are complemented by the presence of an α-pyrone moiety. To address the synthesis of these structural features, the utility of the Wieland–Miescher ketone was explored with an emphasis on synthesizing rings A, B, and D of the core of nagilactone B.

Dans cette étude, les fruits du Nephelium Lappaceum L. (ramboutan) ont été récoltés en Mars 2015 à Boko, dans la zone sud de la République du Congo. Plante à graines oléagineuses avec un noyau riche en huile (36 %), particulièrement composée d’acides gras saturés et monoinsaturés à longues chaines : C16:0 4,84 %, C18:0 5,48 %, C18:1 45,62 %, C18:2 2,70 %, C20:0 26,53 %, C20:1 9,27 % et C22:0 2,64 %. L’huile de ramboutan a été hydrolysée par voie enzymatique en présence de lipase Candida rugosa, les acides gras libres sont obtenus avec un ratio acides gras saturés (AGS)/acides gras monoinsaturés (AGI) de 0,67. La disponibilité des acides gras saturés et monoinsaturés des familles en C20 et C22 a stimulé nos investigations vers l’élaboration des shortenings et biotensioactifs à haut point de fusion. Deux stratégies ont été mises en place à partir des concentrats en acides gras libres issus de l’hydrolyse enzymatique de l’huile de ramboutan en présence de lipase de Candida rugosa. La première a consisté à la cristallisation à froid des acides gras saturés par la technologie de gélification/dégélification. On observe à l’issu de ce procédé une séparation physique du mélange d’acides gras en deux fractions. Une étude thermique des fractions solide et fluide a été effectuée et a montré que les AGS (To = 15, 86 °C ; Tf = 18,49 °C) refroidissent plus vite, mais fondent moins vite que les AGI (To = -19, 46 °C, Tf= 3,87 °C). Les teneurs des AGI passent de 55,6 % après hydrolyse à 63,53 % dans la fraction fluide et celles des AGS passent de 39,1 % après hydrolyse à 45,13 %. Les résultats de la SFC indique une teneur en AGS de 25,98 % dans la fraction fluide mais de 38,24 % dans la fraction solide ; Et le rendement massique de la fraction fluide passent de 16% à 55 % et de 84 % à 45 % respectivement de la fraction fluide et la fraction solide. La deuxième stratégie a consisté à réaliser l'insertion allylique de l'oxygène singulet dans les acides gras libres monoinsaturés à longues chaines C18:1 et C20:1. Elle est réalisée dans un milieu émulsionné constitué d'un système multiphase NaOH/H2O2/Na2MoO4. Le produit de réaction, au moyen de la GC, montre la présence des acides gras non conventionnels, deux isomères d’hydroperoxydes d’acides gras respectifs de chaque AGMI (C18:1 et C20:1) de conformation trans. Il en résulte une augmentation de la teneur en acides gras saturés à longues chaines C20: 0 (26,21% à 56,46%) et C22 (2,48 % à 3,77 %). Le produit de cette réaction présente un ratio AGS/ AGT (acides gras totaux): 0,82. La valorisation séquencée des acides gras de l'huile de noyau de ramboutan permet de proposer deux plateformes de biomolécules shortenings à haut point de fusion: Une plateforme de composition bien définie en acides gras saturés C20:0 et C22:0 et une autre constituée par un bulk en acides gras saturés C20:0-C22:0 et acides gras insaturés monohydroxyperoxydés trans. Les investigations sur l'hydroperoxydation des acides gras insaturés ont révélé un intérêt particulier sur l'impact du radical hydroxy peroxyde sur le mouvement de la configuration trans et cis dans ces acides gras modifiés en présence de glycidol en monoesters de glycérol et d'acides gras hydroxy peroxydes insaturés cis. C'est une autre plateforme de synthèse originale de biotensioactifs hydroxy peroxydes insaturés cis nouveaux qu'offre la valorisation séquencée des concentrats d'acides gras insaturés de l'huile de ramboutan. / In this study, the fruits of Nephelium Lappaceum L. (Rambutan) were harvested in Boko, in the southern area of the Republic of Congo. Oilseed plant with an oil-rich core (36 %), particularly composed of long chain fatty acids: C16:0 4.84 %, C18:0 5.48 %, C18:1 45.62 %, C18:2 2.70 %, C20:0 26.53 %, C20:1 9.27 % and C22:0 2.64 %. Rambutan oil was hydrolyzed enzymatically in the presence of lipase Candida rugosa, the free fatty acids are obtained with a ratio of saturated fatty acids (AGS)/monounsaturated (AGI) of 0.67. The availability of saturated and monounsaturated fatty acids of the C20 and C22 families stimulated our investigations towards the development of shortenings and biotensioactives with a high melting point. Two strategies have been implemented using free fatty acid concentrates derived from the enzymatic hydrolysis of rambutan oil in the presence of Candida rugosa lipase. The first was to achieve the cold crystallization of saturated fatty acids by gelation / defrosting technology. At the end of this process, a physical separation of the fatty acid mixture into two fractions is observed. A thermal study of the solid and fluid fractions was carried out and showed that the AGS (To = 15, 86 °C, Tf = 18.49 °C) cool faster, but melt slower than the AGI (To = -19 46 °C, mp = 3.87 °C). The contents go from 55.6% after hydrolysis to 63.53 % of AGI in the fluid fraction and 39.1 % after hydrolysis to 45.13 % of AGS. The results of the SFC indicate an AGS content of 25.98 % in the fluid fraction but of 38.24 % in the solid fraction ; And the mass yield of 16 % to 55 % and 84 % to 45 % respectively of the fluid fraction (enriched in AGI, in particular in MUFA) and the solid fraction (enriched with AGS). The second strategy was to perform the allyl insertion of singlet oxygen in long-chain monounsaturated free fatty acids C18:1 and C20:1, carried out in an emulsified medium consisting of a multiphase NaOH / H2O2/Na2MoO4 system. The reaction product, using GC, shows the presence of unconventional fatty acids, two isomers of respective fatty acid hydroperoxides of each trans-conforming MUFA (C18:1 and C20:1) and an increase in saturated fatty acids content with long chain C20:0 (26.21 % to 56.46 %) and C22:0 (2.48 % to 3.77 %). The product of this reaction has an AGS/AGT ratio of 0.82. The sequential evaluation of the fatty acids of the Ramboutan core oil makes it possible to propose two platforms of biomolecules shortenings with a high melting point: A platform with a well defined composition of saturated fatty acids C20:0 and C22:0 and another constituted by a bulk of C20:0-C22:0 saturated fatty acids and transmonohydroxyperoxide trans unsaturated fatty acids. Investigations on the hydroperoxidation of unsaturated fatty acids have revealed a particular interest on the impact of hydroxyperoxide radical on the movement of the trans and cis configuration in these fatty acids modified in the presence of glycidol in monoesters of glycerol and hydroxyperoxide fatty acids unsaturated cis. This is another novel synthesis platform of new cis-unsaturated hydroxyperoxyd biotensiatives offered by the sequenced recovery of unsaturated fatty acid concentrates from rambutan oil.

La synthèse de deux familles de ligands a été envisagée. La première famille de ligands concerne la préparation de nouveaux ligands dérivés de la D-glucosamine ou du D-glucose qui seront engagés dans la réaction de substitution allylique de type Tsuji-Trost en phase homogène. La deuxième famillede ligands concerne la préparation de ligand supportés par un bras poly(éthylène) glycol et dérivés dela D-glucosamine ou de la di-(2-pyridyl)méthylamine. Ces ligands hydrosolubles ont été engagés dans deux réactions pallado-catalysées en phase aqueuse à savoir la substitution allylique de type Tsuji-Trost et la réaction de couplage croisé de type Suzuki-Miyaura, respectivement. / Ligands derived from saccharides and, or supported on poly(ethylene) glycol arm: synthesis and applications in organometallic catalysis. The synthesis of two types of ligands has been investigated. The first family of ligands has been the preparation of new ligands derived from D-glucosamine or D-glucose, which have been tested in the allylic substitution of Tsuji-Trost in homogeneous phase. The second one has een the preparation of ligand supported on poly(ethylene) glycol arm and derived from D-glucosamine or di-(2- pyridyl)methylamine. These last hydrosoluble ligands have been tested in two Pd-catalyzed reactions in aqueous phase: the allylic substitution of Tsuji-Trost and the cross-coupling Suzuki-Miyaura reaction, respectively.

Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées. / Although pactamycin was first isolated as a potential antitumoral drug, further studies highlighted its capacities in inhibiting protein synthesis, and thus its potency as an antibacterial agent. Furthermore, it was recently discovered that some of its analogs display promising antiprotozoal activity. The present thesis reports and details the first total synthesis of pactamycin, pursued in the Hanessian lab over the last few years, as well as the preparation of a selection of analogs thereby tested for their biological properties. Daphniglaucin C belongs to a large family of natural compounds isolated from the leaves of daphniphyllum over the last decade. Although relatively little is known as to the biological activity of daphniglaucin C, its synthesis poses an obvious and interesting challenge for organic chemists. En route towards its total synthesis, the use of several methods for the formation of quaternary centers was explored. Moreover, an atypical reductive allylic transposition, catalyzed by palladium from unactivated allylic alcohols, was studied and used to generate a variety of polysubstituted pyrrolidines.

La première partie des travaux présentés dans ce mémoire concerne la synthèse d'hétérocycles à motifs azo (N2) fondée sur une étape clef pallado-catalysée. Il a ainsi été démontré que deux familles d'hétérocycles diazotés étaient sélectivement accessibles à partir de précurseurs communs : des hydrazones C-homo-allyliques. Des cycles mono-insaturés à cinq chaînons de type pyrazoline ou à six chaînons de type tétrahydropyridazine ont été ainsi préparés par réaction de N-vinylation ou N-allylation CH-oxydante intramoléculaire catalysée par des complexes de palladium(II) à ligands phosphines. Il a été montré que l'issue du processus est fonction de la basicité des ligands ioniques (de type X) du sel de palladium(II) précurseur de l'espèce catalytique. L'utilisation de Pd(OAc)2 favorise ainsi la formation de 6-methylidène-1,4,5,6-tétrahydropyridazines via un processus 6-endo/exo trig, alors qu'un complexe plus électrophile [Pd(MeCN)2]X2; X = OTs, OTf conduit aux 5-vinylpyrazolines suivant un processus 5-exo trig. L'efficacité particulière des ligands faiblement donneurs tels que l'imidazolophosphine " BIPHIMIP " a été ici mis en évidence. Les 5-vinylpyrazolines et les 1,4,5,6-tétrahydropyridazines obtenues ont ensuite été sélectivement transformées en leurs dérivés aromatiques respectifs, à savoir des 5-vinylpyrazoles et 6-méthylpyridazines, selon un processus d'isomérisation-élimination séquentiel. L'application de cette méthode de synthèse à des substrats di- et tri-hydrazones C-homo-allyliques a permis d'accéder à des systèmes tri- ou tétra-aromatiques, en particulier à des pyridazylbenzènes analogues des terphényles ou triphénylbenzènes dont les propriétés électroniques d'absorption et de fluorescence ont été systématiquement étudiées. La deuxième partie de ce mémoire est consacrée à l'étude de nouveaux ligands phosphorés à caractère donneur " extrême " tels que des ligands imidazolo- et cyclopropénio-phosphines à caractère donneur particulièrement faible. En série neutre, des ligands mono-, di- et tri-imidazolophosphines ont ainsi été caractérisés et utilisés en catalyse de fonctionnalisation de liaisons CH allyliques pour la préparation d'azo-hétérocycles décrite dans la 1ère partie. En série cationique, des cyclopropéniophosphines de deux types ont été préparées : des bis-diisopropylamino-cyclopropénio(hydroxy)phosphines et des bis-diisopropylamino(dicyclopropénio)phosphines, obtenues par réactions d'une dichloro-phosphine avec un carbène libre de type cyclopropénylidène. La réactivité et la chimie de coordination avec des métaux de transition (Pd, Rh, Au, Cu, Pt) de ces ligands cationiques a été ensuite étudiée. En série bis-diisopropylamino(dicyclopropénio)-P-ter-butyle, un complexe tétranucléaire de palladium dicationique comportant deux ligands phosphido a été isolé. L'élimination du P-substituant ter-butyle a été attribuée à une forte contrainte électrostatique présente au sein du complexe. Enfin, lors de la tentative d'accès à de nouveaux ylures de phosphonium C-substitués par un motif cyclopropényle, un réarrangement original a été observé. Des vinylphosphoniums C-substitués par un hétérocycle à quatre chaînons de type azétidine ont été ainsi obtenus et entièrement caractérisés. / The first part of the work thesis concerns the synthesis of heterocycles with an azo (N2) pattern based on a pallado-catalyzed key step. It has been shown that two families of dinitrogen heterocycles were selectively accessible from the same precursors, namely C-homo-allylic hydrazones. Mono-unsaturated five-membered rings pyrazolines or six-membered tetrahydropyridazines were thus prepared by N-vinylation or N-allylation through CH-oxidative intramolecular reaction catalyzed by palladium(II) complexes with phosphine ligands. It was shown that the outcome of the process depends on the basicity of the ionic ligands (of type X) of the palladium(II) salt precursor of the catalytic species. The use of Pd(OAc)2 was thus found to promote the formation of 6-methylidene-1,4,5,6-tetrahydropyridazines via a 6-endo/exo-trig process, while a more electrophilic complex [Pd(MeCN)2X2]; X = OTs, OTf, lead to 5-vinylpyrazolines via a 5-exo trig process. The particular efficiency of weakly donating ligands such as the imidazolophosphine "BIPHIMIP" has been highlighted here. The obtained 5-vinylpyrazolines and 1,4,5,6-tetrahydropyridazines were then selectively derivatized to their respective aromatic analogues, namely 5-vinylpyrazoles and 6-methylpyridazines, through a sequential isomerization-elimination process. Application of this synthesis method to di- and tri- C-homo-allylic hydrazone substrated allowed access to tri- or tetra-aromatic systems, in particular to poly-pyridazine analogues of terphenyls or triphenylbenzenes whose absorption and fluorescence properties have been systematically studied. The second part of the thesis is focused on the study of novel phosphorus ligands with "extreme" donor character. In particular, imidazolo- and cyclopropenio-phosphine ligands with a particularly weak donor character have been synthetized. In the neutral series, mono-, di- and tri-imidazolophosphines have been characterized and used in catalysis of allylic C-H bond functionalisation for the preparation of azo-heterocycles described in the first part. In the cationic series, two types of cyclopropeniophosphines were prepared: the bis-diisopropylamino-cyclopropenio(hydroxymethyl) phosphines and the bis-diisopropylamino-(dicyclopropenio)phosphines, obtained by reaction of a dichlorophosphine with a free carbene of the cyclopropenylidene type. The reactivity and coordination chemistry of the latter cationic ligands with transition metals (Pd, Rh, Au, Cu) were then studied. In the bis-diisopropylamino(dicyclopropenio)-P-tert-butyl series, a dicationic tetranuclear complex of palladium with two phosphido ligands was isolated. The elimination of the P-tert-butyl substituent was attributed to a strong electrostatic constraint within the complex. Finally, when trying to access novel electron-rich phosphonium ylides C-substituted by a cyclopropenyl moiety, an original rearrangement was observed. Vinylphosphoniums C-substituted by a four-membered heterocycle of the azetidine type have thus been obtained and fully characterized.