Submitted by Haroudo Xavier Filho (haroudo.xavierfo@ufpe.br) on 2016-10-07T19:14:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Andriu dos Santos Catena.pdf: 3090562 bytes, checksum: de170aa11897a6b398c8ebdfe1731d36 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-07T19:14:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Andriu dos Santos Catena.pdf: 3090562 bytes, checksum: de170aa11897a6b398c8ebdfe1731d36 (MD5) Previous issue date: 2016-02-03 / Segundo a hipótese da programação fetal, alterações metabólicas in utero estabelecem padrões fisiológicos que modulam a saúde do ser humano, contribuindo ao desenvolvimento de síndrome metabólica (SMet), obesidade e diabetes tipo 2 (DT2) na vida adulta. O risco de estresse oxidativo é uma condição metabólica que se eleva durante a gravidez, desencadeando a expressão de genes cruciais ao desenvolvimento dessas patologias, como o TCF7L2. Portanto, torna-se importante identificar a frequência dos principais polimorfismos desse gene (49080T>C, 103894G>T e 53341C>T) assim como analisar sua expressão em amostras de RNs com peso ao nascer alterado e de pacientes adultos obesos. Desta forma, foram analisadas amostras de 149 indivíduos, subdividas em duas coortes: 98 recém-nascidos da cidade da Paraíba - JP, sendo 11 pequenos para idade gestacional (PIG), 41 grandes para idade gestacional (GIG) e 46 apropriados para idade gestacional (AIG); e 51 adultos atendidos na cidade do Recife - PE, sendo 12 obesos com DT2, 17 obesos sem DT2 e 22 saudáveis (não obesos). Em segundo momento, foram utilizadas ferramentas de bioinformática para compreender as interações biomoleculares envolvendo TCF7L2 na via de sinalização Wnt. O polimorfismo 49080T>C foi o mais prevalente na população estudada (38,9%) comparado ao 103894G>T (27,7%) e 53341C>T (31,9%). Níveis de mRNA entre as coortes analisadas demonstraram significância estatística (p=0,001). Recém-nascidos PIG apresentaram expressão de TCF7L2 maior que GIG (1,751 e 1,229, respectivamente) (p=0,017), além de expressão relativa similar com adultos obesos com DT2. Não houve diferença estatística entre a coorte dos adultos (p=0,115). GIG e obesos revelaram forte similaridade (p=0,922). Adicionalmente, análises in silico demonstraram que a resposta inflamatória condicionada ao estresse oxidativo durante a gravidez contribui para o aumento de IL-6 e TNFa. Essas citocinas estimulam o aumento de ß-catenina, que é translocada ao núcleo para ativar fatores de transcrição como TCF7L2. A rede metabólica da TCF7L2 envolve genes e produtos relacionados à via Wnt, como DKK1, CTNNB1, GCG, APOE, APOC1 e FTO. Estas moléculas participam da regulação via Wnt e do metabolismo de carboidratos e lipídeos. Dessa forma, TCF7L2 parece influenciar o peso ao nascer, o que contribui ao desenvolvimento de SMet e obesidade na vida adulta. / According to fetal programming hypothesis, metabolic exchange in utero establishes physiological standards that modulate the human health, contributing to common diseases in adulthood development, like metabolic syndrome (MetS), obesity, and type 2 diabetes (T2D). The risk of oxidative stress is a metabolic condition that rises during pregnancy, triggering the expression of critical genes to the development of these pathologies, such as TCF7L2. Therefore, it becomes necessary to frequencies identify the main polymorphisms this gene (49080T>C, 103894G>T, and 53341C>T) and analyze their expression in samples of newborns with abnormal birth weight and obese individuals. Thus, 149 subjects of Northeast Brazilian were enrolled in this study, performed in two cohorts: 98 newborns, being 11 with small for gestational age (SGA); 41 large for gestational age (LGA); and 46 appropriate for gestational age (AGA); and 51 adults, being 12 obese with type 2 diabetes (T2D); 17 non-T2D obese; and 22 healthy adults. In the second step, were used bioinformatics tools to understand the molecular interactions involving TCF7L2 in the Wnt signaling pathway. 49080T>C polymorphism was more prevalent in the population (38.9%) compared to 103894G>T (27.7%) and 53341C>T (31.9%). mRNA levels were showing a statistical difference between newborns and adults cohorts (p=0.001). SGA neonates presented a TCF7L2 expression higher than LGA (1.751 and 1.229, respectively) (p=0.017), beyond a similar relative expression compared to adults obese DT2. There was no statistical significance in the adult cohort (p=0.115). LGA and obese adult groups revealed high similarity (p=0.922). 53341C>T, 103894G>T, and 49080T>C allelic frequencies were similar to the findings of other studies. Additionally, the in silico analysis demonstrated that inflammatory response due oxidative stress during pregnancy contributes to IL-6 and TNFa increases. This cytokine allowed to ß-catenin increase, with is translocated to the nucleus for activating of transcription factors such TCF7L2. Furthermore, this gene interacts with other genes and products related to Wnt signaling pathway, like GCG, DKK1, CTNNB1, APOE, APOC1, and FTO. Thus, TCF7L2 may influence the birth weight, therefore contributing for MetS and obesity in adulthood.