OBJECTIF : Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer au Canada. L’objectif de ce projet est d’identifier des biomarqueurs d'expression génique dans la tumeur, associés à la survie des patients suivant une résection chirurgicale d’un adénocarcinome de stade 1. MÉTHODES : Des gènes candidats ont été sélectionnés grâce à une revue de littérature, ainsi qu’à l’analyse de bases de données publiques (PRECOG). L’un de nos jeux de données, dans lequel l'expression des gènes a été quantifiée à l'aide de biopuces à ADN dans la tumeur et le parenchyme pulmonaire non-tumoral a également été analysé. L’expression des gènes sélectionnés a ensuite été mesurée par qPCR sur 233 échantillons d’adénocarcinomes de stade 1. Des analyses de Kaplan-Meier ont été réalisées pour évaluer leur valeur pronostique. L’expression de deux de ces gènes a ensuite été testée dans une deuxième cohorte indépendante de 210 adénocarcinomes de stade 1. RÉSULTATS : Onze gènes ont été sélectionnés selon leur capacité à prédire une récidive ou une rémission grâce aux données publiques. Les analyses complémentaires sur notre jeu de données ont permis de réduire la liste à 3 gènes associés à un mauvais pronostic (RRM1, EZH2 et FOXM1) et 3 gènes associés à un bon pronostic (BTG2, SELENBP1 et NFIB). Les analyses de EZH2 et de RRM1 par qPCR ont révélé des courbes de survies significativement différentes entre les patients avec des niveaux d'expression génique élevés et faibles (EZH2 Kaplan-Meier log-rank p=3.2e-02, RRM1 Kaplan-Meier log-rank p=5.9e-04). La valeur pronostique de EZH2 et RRM1 n’a pas été confirmée dans la deuxième cohorte. CONCLUSION : Le rôle des gènes EZH2 et RRM1 comme biomarqueurs afin de prédire la récidive des adénocarcinomes de stade 1 a été confirmé dans une première cohorte, mais pas dans une deuxième cohorte équivalente sur la base clinique et pathologique. / OBJECTIVE: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. The objective of this study is to identify tumor-based gene expression biomarkers associated with survival after curative resection for stage 1 adenocarcinoma. METHODS: Candidate genes were selected based on literature review, analyses performed in public databases (PRECOG), and using our own microarray gene expression dataset of lung cancer and non-tumor lung parenchyma. The selected genes were measured by quantitative real-time PCR (qPCR) in the tumors of 233 patients with stage 1 adenocarcinoma. Kaplan-Meier analyses were performed to establish the discriminatory performance of these biomarkers. The expression of two of these genes was then tested in an independent cohort of 210 stage 1 adenocarcinomas. RESULTS: Based on literature, we have selected 11 candidate genes that showed promising prognostic value. Complementary analyses with PRECOG and our own microarray dataset enabled us to choose three genes associated with poor outcome (RRM1, EZH2 and FOXM1) and three genes associated with favourable outcome (BTG2, SELENBP1 and NFIB). Results for EZH2 and RRM1 revealed significant difference in survival curves between patients with low compared to high gene expression (EZH2 Kaplan-Meier logrank p=3.2e-02, RRM1 Kaplan-Meier logrank p=5.9e-04). The prognostic values of EZH2 and RRM1 were not replicated in the second set of patients. CONCLUSION: OBJECTIVE: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. The objective of this study is to identify tumor-based gene expression biomarkers associated with survival after curative resection for stage 1 adenocarcinoma.

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Inscrite dans le cadre du projet européen Coke Oven Operating Limits, cette thèse porte sur la modélisation thermomécanique d'un piédroit de cokerie. Le piédroit est une maçonnerie alvéolaire, chauffée par des gaz à haute température (supérieure à 1200°C). Pendant la cuisson du charbon dans les fours à coke, celui-ci se pyrolyse en coke provoquant une poussée sur les panneresses du piédroit. Ce projet a pour objectif de déterminer la pression maximale supportée par ces structures. Afin de répondre à cette problématique, un nouveau modèle thermomécanique de piédroit a été développé. Ce travail prend en compte à la fois le comportement non-linéaire de la maçonnerie, mais également les interactions avec l'environnement extérieur. La modélisation de la structure maçonnée est basée sur une approche macroscopique où les briques et le mortier sont remplacés par un matériau homogène équivalent, et ce pour différents états de joints. La non-linéarité du comportement est reproduite grâce à un critère d'ouverture qui permet de passer d'un état de joint à un autre. Les propriétés homogénéisées sont identifiées selon une approche énergétique couplée à un algorithme d'identification inverse. Plusieurs simulations numériques d'essais issus de la littérature ont permis de valider cette approche. Les paramètres régissant le comportement mécanique et thermique des matériaux sont déterminés expérimentalement ainsi que la tenue de l'interface brique/mortier. Les conditions aux limites du modèle sont établies à l'aide d'une instrumentation thermomécanique sur site industriel. Les simulations thermomécaniques du piédroit permettent de localiser des phénomènes de dégradation observés dans les faits.

Inscrite dans le cadre du projet européen Coke Oven Operating Limits, cette thèse porte sur la modélisation thermomécanique d'un piédroit de cokerie. Le piédroit est une maçonnerie alvéolaire, chauffée par des gaz à haute température (supérieure à 1200°C). Pendant la cuisson du charbon dans les fours à coke, celui-ci se pyrolyse en coke provoquant une poussée sur les panneresses du piédroit. Ce projet a pour objectif de déterminer la pression maximale supportée par ces structures. Afin de répondre à cette problématique, un nouveau modèle thermomécanique de piédroit a été développé. Ce travail prend en compte à la fois le comportement non-linéaire de la maçonnerie, mais également les interactions avec l'environnement extérieur. La modélisation de la structure maçonnée est basée sur une approche macroscopique où les briques et le mortier sont remplacés par un matériau homogène équivalent, et ce pour différents états de joints. La non-linéarité du comportement est reproduite grâce à un critère d'ouverture qui permet de passer d'un état de joint à un autre. Les propriétés homogénéisées sont identifiées selon une approche énergétique couplée à un algorithme d'identification inverse. Plusieurs simulations numériques d’essais issus de la littérature ont permis de valider cette approche. Les paramètres régissant le comportement mécanique et thermique des matériaux sont déterminés expérimentalement ainsi que la tenue de l'interface brique/mortier. Les conditions aux limites du modèle sont établies à l'aide d'une instrumentation thermomécanique sur site industriel. Les simulations thermomécaniques du piédroit permettent de localiser des phénomènes de dégradation observés dans les faits. / This study lies within the framework of European project called Coke Oven Operating Limits. This thesis deals with the thermomechanical modelling of a coke oven heating wall. The heating wall is an alveolar masonry, heated thanks to gas at high temperature (superior to 1200°C). During coking time in coke ovens, there is a pyrolysis of coal to coke which implies a coke swelling pressure on chamber wall. The aim of this project is to determine the maximal lateral pressure allowed by these structures. In order to answer to this problem, a new thermomechanical model of heating wall was built. This work takes into account both non-linear masonry behaviour and interactions between the heating wall and its components. Structure modelling is based on a macroscopic approach where bricks and joints are replaced by a homogeneous equivalent medium for different joint states. The non-linearity behaviour is then reproduced thanks to a transition criterion which allows to go from one state to another one. Effective properties are determined with an energetic approach and an algorithm of inverse identification. Several numerical simulations were performed and compared with experimental tests extracted from literature to validate this approach. Material thermomechanical properties were identified experimentally, likewise masonry brick/mortar interface behaviour. Boundary conditions and loads were established from thermomechanical instrumentation of an in situ heating wall. Thermomechanical simulations of the heating wall allow to locate damages in good agreement with plants observations.

Le cancer du poumon atteint une large population partout à travers le monde. En plus d'être un cancer qui se détecte souvent très tard et qui métastase fréquemment, certains cas de cancer du poumon répondent très peu à la chimiothérapie. De fait, le tissu pulmonaire normal possède une résistance intrinsèque basale élevée aux xénobiotiques. Cette résistance intrinsèque du tissu pulmonaire, nous a inspirés grandement lors du choix du thème principal de cette thèse de doctorat : la caractérisation de lignées cellulaires cancéreuses du poumon chimiorésistantes. Bien que de nombreux travaux aient étudié la chimiorésistance dans des lignées cellulaires cancéreuses du poumon déjà chimiorésistantes, nos travaux ont plutôt porté sur la caractérisation de lignées cellulaires cancéreuses du poumon A549 lors du développement de cette chimiorésistance. Les premiers concepts abordés seront le cancer en général puis le cancer du poumon. Suivront les différents concepts de fonctionnement de la chimiothérapie. Par la suite, nous aborderons les cavéolines, une famille de gènes dont les membres ont un effet suppresseur de tumeur et dont l'expression est modulée dans des cellules cancéreuses naïves et chimiorésistantes. Nous décrirons aussi le concept de chimiorésistance, à laquelle plusieurs auteurs réfèrent par phénotype MDR (de l'anglais « Multidrug-resistance »). Nous aborderons ainsi les échangeurs multidrogues de la famille ABC (ATP-Binding Cassette), dont certains membres impliqués dans l'efflux d'agents antinéoplasiques, sont surexprimés dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses chimiorésistantes. Finalement, nous traiterons d'un autre type de changement cellulaire observé dans des cellules chimiorésistantes, soit les modifications lipidiques à la membrane plasmatique. Plusieurs études ont démontré que la quantité de certains types de lipides présents à la membrane plasmatique, par exemple le cholestérol et plusieurs sphingolipides, était modulée dans des cellules cancéreuses chimiorésistantes. De plus, plusieurs de ces lipides sont maintenant considérés comme des seconds messagers cellulaires et reconnus pour leur rôle dans la localisation membranaire de plusieurs molécules de la signalisation cellulaire. Nous avons tenté de faire un lien entre la présence de certains lipides dans nos lignées cellulaires chimiorésistantes et leur phénotype MDR.

résumé non disponible

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le parasite Echinococcus multilocularis cause l’échinococcose alvéolaire (EA), infection fatale si non prise en charge. Le traitement médical, pour les patients inopérables, est uniquement parasitostatique, et présente des effets secondaires. Néanmoins, chez certains patients, la viabilité du parasite régresserait suffisamment pour envisager un arrêt de ce traitement. Actuellement, les biomarqueurs pour estimer la viabilité parasitaire ne sont qu’indirects, évaluant la réponse immunitaire du patient. Trois études ont été menées, visant à évaluer des biomarqueurs, innovants ou déjà disponibles sur le marché.Nous avons étudié la présence d’ADN libre circulant (ADNlc), au moment du diagnostic, mais aussi quelques mois après la mise en place du traitement. Notre étude valide pour la première fois la présence d’ADNlc dans les cas d’EA, sur modèle animal puis sur des échantillons de patients. Même si la méthode n’est pas encore utilisable en diagnostic ou en suivi, c’est un point de départ vers l’utilisation de l’ADNlc pour la prise en charge de l’EA.De plus, nous avons mené une étude exploratoire sur des lésions parasitaires chez la souris et chez un patient ayant reçu un traitement médicamenteux très court. A partir d’un même échantillon, nous avons analysé l’ADN, afin d’estimer la proportion de cellules parasitaires, et nous avons quantifié différents transcrits parasitaires, afin d’estimer la viabilité du parasite de manière directe. Cet axe a permis de choisir la cible la plus transcrite : elle pourrait être utilisée sur une cohorte plus large, puis corrélée avec les biomarqueurs indirects utilisés aujourd’hui.Enfin, nous avons évalué un test de diagnostic rapide de l’échinococcose kystique, présentant de fortes réactions croisées en cas d’EA.Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives, principalement pour améliorer le suivi des patients atteints d’EA. / The parasite Echinococcus multilocularis is the causative agent of alveolar echinococcosis (AE), a fatal infection if not adequately managed. Medical treatment, for inoperable patients, is only parasitostatic, with many side effects. Nevertheless, in some patients, the viability of the parasite could regress sufficiently for treatment to be stopped. Currently, biomarkers for estimating parasite viability are only indirect, evaluating the immune response of the patient. Three studies were conducted to evaluate biomarkers that are innovative or already available on the market.We investigated the presence of circulating cell-free DNA (ccfDNA) at diagnosis, and after a few months of treatment. For the first time, our study identified the presence of ccfDNA in cases of AE, in an animal model and in human samples. Although the method cannot yet be used for diagnosis or follow-up, it is a starting-point for the use of ccfDNA in the management of AE.In addition, we conducted an exploratory study of parasitic lesions in mice, and in a patient who had only received medical treatment for a very short time. We analyzed DNA to estimate the proportion of parasite cells present in each sample. We then quantified different parasite transcripts from each sample, in order to directly estimate parasite viability. This approach allowed us to identify the most abundantly transcribed gene, which could potentially be used to study a larger cohort, in order to correlate results with the indirect biomarkers used today.Finally, we evaluated a rapid diagnostic test for cystic echinococcosis, which produces strong cross-reactions in the case of AE infection.This work opens new perspectives, mainly to improve the follow-up of patients with AE.

Il est maintenant établi que les changements anthropiques d'utilisation des terres (déforestation, irrigation, agriculture ...), les modifications de la biodiversité et les changements climatiques sont autant de facteurs qui, seuls ou en combinaison, sont à la base de modifications de l'équilibre des écosystèmes qui peuvent contrôler l'émergence de maladies infectieuses dans les populations animales et humaines, et leur patterns de transmission. De plus, bien que le niveau mondial d'émission de certains polluants ait baissé depuis quelques années suite aux législations mises en place, les contaminants chimiques de nature (éléments traces métalliques, polluants organiques persistants, radionucléides, polluants dits émergents tels que les nanoparticules ...) et d'origine (industrie, agriculture, production et utilisation de l'énergie ...) diverses sont encore largement introduits dans les écosystèmes. Les travaux présentés sont le fruit d'une approche systémique, écologique et éco-épidémiologique de la transmission de contaminants biologiques et chimiques dans les réseaux trophiques et des mécanismes écologiques qui y président. Ma contribution a consisté à documenter, à des niveaux de perception spatiaux allant de la région à la parcelle, dans l'Est de la France et en Chine, les interactions entre paysage et structure et dynamique des communautés de micromammifères, la réponse alimentaire des prédateurs aux variations de disponibilité de la ressource alimentaire (les micromammifères en l'occurrence), et les conséquences de ces facteurs, ainsi que d'autres facteurs liés à certains traits d'histoire de vie des hôtes, dans les mécanismes de transmission du parasite Echinococcus multilocularis. La seconde problématique sur laquelle j'ai plus récemment développé des recherches consiste à comprendre les mécanismes qui modulent l'exposition des micromammifères aux éléments trace métalliques (ETM) par voie trophique, notamment à travers l'analyse des variations spatiales et temporelles de régime alimentaire, dans des anciens sites industriels contaminés à l'arsenic (Sud de la France), au plomb et au cadmium (Nord de la France). Ces résultats illustrent : * L'existence d'au moins deux mécanismes de contrôle du niveau de transmission d'E. multilocularis chez le renard, l'un guidé principalement par les variations de densité des hôtes intermédiaires et l'autre par les variations de densité de l'hôte définitif. * L'importance de considérer la non-linéarité dans les mécanismes de transmission d'E. multilocularis, et le découplage entre patterns de réponse alimentaire et de réponse parasitaire chez le prédateur-hôte (ici le renard). * L'importance du contexte paysager dans la dynamique du cycle parasitaire d'E. multilocularis. * La variabilité liée au contexte paysager, à la saison et à la dimension spatiale dans l'exposition des micromammifères aux ETM par voie trophique. * La très grande puissance et capacité de discrimination taxonomique de la technique moléculaire de metabarcoding dans l'analyse du régime alimentaire de micromammifères, ouvrant la voie au test d'hypothèses écologiques innovantes.

Il a été récemment montré que la vasorine (Vasn), d’abord décrite comme une protéine membranaire de type I qui neutralise TGFb, était exprimée par les ostéocytes et les ostéoblastes et impliquée dans le métabolisme du phosphate et du calcium. L’analyse MicroCT a montré que des souris Vasn -/- présentaient des signes de rachitisme avec des volumes osseux trabéculaires et corticaux fortement réduits. Ici, nous explorons pour la première fois l’expression et les fonctions de Vasn dans le territoire craniofacial. Nous démontrons que 1) Vasn est exprimée au sein de la dent en formation par les odontoblastes et les cémentoblastes et dans l’os alvéolaire par les ostéoblastes et les ostéocytes, 2) des souris Vasn -/- présentent un phénotype dentaire mixte associant des signes de rachitisme tels qu’une croissance réduite du squelette, une dentine minéralisée moins épaisse, des chambres pulpaires élargies et des signes supplémentaires évoquant une hypophosphatasie , principalement une formation perturbée de la racine avec des canaux dentaires élargis. Toutes ces données suggèrent un rôle important de Vasn dans la minéralisation de l’os et de la dent, probablement en régulant le dépôt de matrice et son organisation, plutôt que le processus de minéralisation lui-même. / Vasorin (Vasn), first described as a type I membrane protein which neutralizes TGFβ, has been recently shown to be expressed by osteocytes and osteoblasts and involved in the phosphate and calcium metabolism. MicroCT analysis have indicated that Vasn -/- mice displayed signs of rickets with dramatically reduced trabecular and cortical bone volumes. Here, we explored for the first time Vasn expression and function in the craniofacial area. We demonstrated that 1) Vasn is expressed in the forming tooth by odontoblasts and cementoblasts and in the alveolar bone by osteoblasts and osteocytes, 2) Vasn-/- mice present a mix cranial and dental phenotype associating signs of rickets such as, reduced skull growth, reduced thickness of mineralized dentin, and enlarged pulp chambers, and additional signs evokating hypophosphatasia, namely disturbed root formation with enlarged root canals. All these data suggest an important role of Vasn in bone and tooth mineralization, probably by regulating matrix deposition and organization rather than the mineralisation process itself.