The presented thesis summarizes the results of research on craniofacial morphology in patients with facial cleft defects in relation to therapeutic approaches (Caganova et al., 2014; Dadáková et al., 2016; Hoffmannova et al., 2016; Hoffmannova et al., 2018; Moslerová et al., 2018). The effect of therapy in individuals with pathological growth disorders cannot be evaluated without detailed auxological studies of control subjects whose facial morphology, longitudinal changes, or manifestations of sexual dimorphism were evaluated upon similar methodology (Koudelová et al. 2015). Therefore, the thesis was conceived as a volume of six publications complemented with a general synthetic introduction into the area of study. Together, the thesis includes probands in a broad age spectrum from birth to 15 years with a total of 294 facial 3D scans, 36 tele-X-ray face images, 3D scans of 112 gypsum palate castings. The methods of geometric morphometry and multidimensional statistics prevail in the assessment. The main clinical part of the thesis deals with the influence of two types of surgery on the facial growth and development of patients with cleft palate, namely secondary spongioplasty (SS) and neonatal cheiloplasty (NCH). Neonatal cheiloplasty (NCH) is the surgery whose effects were studied from several...

Aim: The aim of this literature study was to systematically review the scientific evidence on the most effective donor sites and/or bone substitute material for secondary alveolar cleft grafting in alveolar cleft patients. Material and method: In order to acquire a systematic and transparent reporting this literature review was conducted according to the PRISMA statement. The literature search was performed in the following four databases; PubMed, CENTRAL, Web of Science and Scopus.The quality of the included studies was assessed using the revised Cochrane Risk of Bias 2 tool (RoB 2 tool). Result: The search identified 4754 studies. Five RCT studies was included in this systematic review and assessed different donor site or bone substitute materials. Two studies showed low risk of bias and three moderate risk of bias. Only one study showed a statistically significant difference when comparing iliac bone to substitute material however all studies presented substitute materials with satisfactory results. Conclusion: According to the data from this systematic review no clear conclusion can be drawn regarding what the most effective bone donor site and/or tissue engineered bone substitute material to use in secondary bone grafts. Based on the available evidence iliac bone could still be regarded as a benchmark, but more research and RCT’s of high quality are required, especially for artificial bone substitute materials. / Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att systematiskt granska den vetenskapliga evidensen gällande det mest effektiva bentagningsstället och/eller bensubstitutmaterialet vid sekundär bentransplantation hos patienter med käkspalt. Material och metod: För att uppnå en systematisk och transparent rapportering av denna litteraturstudie följdes PRISMA statement. Litteratursökningen gjordes i följande fyra databaser; PubMed, CENTRAL, Web of Science och Scopus. Kvaliteten av inkluderade studier granskades med hjälp av Cochrane Risk of Bias 2 tool (Rob 2 tool). Resultat: Sökningen identifierade 4754 studier. Fem RCT studier inkluderades i denna systematiska översikt vilka värderade olika bentagningsställen eller bensubstitut. Två studier bedömdes ha låg risk för bias och tre artiklar måttlig risk för bias. Endast en studie visade på en statistiskt signifikant skillnad vid jämförelse av höftben med bensubstitut däremot presenterade samtliga studier substitutmaterial med tillfredsställande resultat. Konklusion: Denna systematiska översikt visade att ingen klar slutsats kan dras gällande vilken det mest effektiva bentagningsstället eller bensubstitutsmaterialet är för sekundär bentransplantation hos patienter med käkspalt. Baserat på tillgänglig evidens kan transplantat från höftbenet fortfarande anses vara bäst lämpat men mer forskning samt RCT studier av hög kvalité erfordras, särskilt för artificiella bensubstitutmaterial.

Le rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique (RVRH) est une maladie génétique rare causée par des mutations du gène PHEX. La perte de fonction de la protéine PHEX conduit à l’augmentation du FGF23, une hormone circulante qui agit sur le rein et entraîne une perte systémique de phosphate. Le squelette rachitique des patients atteints de RVRH présente des déformations osseuses et une ostéomalacie. La dentine hypominéralisée des patients est à l’origine d’abcès dentaires fréquents, mais le statut parodontal des patients RVRH est mal connu, de même que leur risque de développer une parodontite pouvant aboutir à la perte des dents. La fonction et le substrat de la protéine PHEX ne sont pas identifiés avec exactitude. Il a été montré in vitro que PHEX avait la capacité d’interagir et de dégrader des protéines membres de la famille des SIBLINGs comme MEPE ou OPN, toutes les deux impliquées dans la régulation de la minéralisation des tissus osseux et dentinaires, mais on ne sait pas si in vivo les défauts de minéralisation observés résultent principalement de l’hypophosphatémie systémique ou bien également des effets directs de l’absence de PHEX sur les protéines régulatrices de la minéralisation. L’objectif de cette thèse a consisté à s’intéresser à la physiopathologie du parodonte dans le RVRH ainsi qu’à déterminer quel était l’impact de la mutation de PHEX dans un modèle de biominéralisation humaine où les conditions de concentration en phosphate pouvaient être ajustées et normalisées. Nous avons d’abord analysé le statut parodontal de 34 patients RVRH dans une étude clinique cas-témoins et ainsi montré que les malades dont la supplémentation en phosphate et vitamine D était tardive ou incomplète présentaient une fréquence et une sévérité accrues de maladie parodontale. Le phénotype parodontal du RVRH a alors été étudié sur des échantillons humains et sur le modèle murin du RVRH, la souris HYP. Nous avons réalisé un modèle d’égression dentaire de façon à permettre une apposition du cément cellulaire, ainsi qu’un modèle de résorption et de réparation osseuses parodontales afin de caractériser l’impact du RVRH sur la physiopathologie parodontale. Nos résultats ont montré que le phénotype parodontal et sa physiopathologie étaient très perturbés dans le rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique et chez la souris HYP, nous avons aussi pu mettre en évidence que le rôle pathologique majeur joué par l’ostéopontine dans le tissu osseux au cours du RVRH ne pouvait pas être généralisé aux autres tissus minéralisés du parodonte. De façon à identifier le rôle de PHEX dans la minéralisation matricielle locale indépendamment de la phosphatémie systémique, nous avons ensemencé des matrices de collagène dense avec des cellules primaires humaines issues de patients RVRH comparés à des contrôles que nous avons cultivés pendant 24 jours en conditions ostéogéniques avec des concentrations en phosphate identiques. Nos résultats ont montré que malgré une concentration normale en phosphate, la perte de fonction de la protéine PHEX entraînait une diminution de la quantité et de la qualité de la phase minérale et une accumulation et une dégradation pathologiques de la protéine OPN. Les contributions originales de ce travail de thèse doctorale ont consisté à démontrer sur le plan clinique et biologique la susceptibilité accrue du rachitisme hypophosphatémique lié à l’X quant au risque de développer une maladie parodontale, ainsi qu’à apporter la preuve d’un rôle pathologique de l’absence de PHEX indépendant de la phosphatémie sur des cultures primaires humaines. / X-linked hypophosphatemia (XLH) is a rare X-linked dominant disorder caused by inactivating mutations in the PHEX gene. The impairment of PHEX protein leads to an increase in FGF23, a circulating factor that causes systemic loss of phosphate. The rachitic skeleton of patients with XLH displays short stature and osteomalacia. Dental defects include poorly mineralized dentin and spontaneous dental abscesses. Little is known about the periodontal condition of XLH and if patients are more prone to develop periodontitis, eventually leading to tooth loss. Although the exact function and substrate of PHEX are not known, it has been shown in vitro that PHEX could interact with SIBLING proteins such as MEPE or OPN, both involved in the regulation of bone and dentin mineralization, but it is not yet clear if the defects in the calcified extracellular matrices of XLH are caused by systemic hypophosphatemia only, or also by local consequences of the absence of PHEX. The aim of this doctoral dissertation was to explore the pathobiology of the XLH periodontium and to determine the impact of PHEX deficiency at the local level in a model of human biomineralization where phosphate supply could be adjusted and normalized. We first examined 34 adults with XLH in a case-control study and observed that periodontitis frequency and severity were increased in individuals with late or incomplete supplementation in phosphate and vitamin D analogs. The periodontium was then analyzed in XLH dental roots and further characterized in the Hyp mouse, the murine model of XLH. We performed a model of tooth movement adaptation leading to the formation of cellular cementum and a model of periodontal breakdown and repair to investigate the impact of XLH on the pathobiology of periodontal tissues. Our results showed strongly affected XLH/Hyp periodontal phenotype and impaired pathobiology and suggested that the key role played by OPN in bone could not be generalized to other periodontal mineralized tissues. In order to determine the role of PHEX in local human mineralization, dense collagen gels were seeded with primary human dental pulp cells harvested from XLH patients displaying PHEX mutations and age-matched healthy individuals. Cell-seeded gels were cultured up to 24 days under osteogenic conditions and controlled phosphate medium concentrations. Our results showed that despite normal phosphate concentrations, PHEX deficiency led to decreased quantity and quality of the mineral phase and a pathologic accumulation and processing of OPN. Overall the original contributions of this doctoral dissertation consist in the demonstration of a higher susceptibility of XLH patients to periodontitis and in the evidence of a local effect of PHEX deficiency in the pathologic intrinsic mineralization from XLH osteogenic cells.