L'objectif de mon travail de thèse a été la synthèse de nouveaux agents antipaludiques afin de développer une nouvelle chimiothérapie pour lutter contre l'émergence de résistance multi-drogues de Plasmodium falciparum. Notre choix s'est porté sur le développement de trois nouvelles séries de composés: les quinolones qui inhibent le processus de respiration des mitochondries, les benzamidines qui inhibent la formation de l'hémozoïne et les alkylamidines qui bloquent le métabolisme phospholipidique. Dans le groupe du professeur O'Neill à Liverpool, la première partie de mon travail a été concentrée sur la synthèse de dérivés de 4-quinolone en faisant varier la chaîne latérale (chapitre II). La seconde partie de mon travail a été la synthèse de dérivés dibenzamidines en variant le linker hétérocyclique (chapitre III). Pour ce travail, le linker a été modifié: la chaîne alkoxy de la pentamidine a été remplacée par l'hétérocycle correspondant pour fournir les différentes séries de composés (thiazole, triazole, furane ou aziridine). Trois différents paramètres ont été étudiés pour ces dérivés: la position de la fonction amidine sur le cycle aromatique, l'angle entre les deux benzamidines et la position de l'hétérocycle au sein de la molécule. Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vivo ont été déterminées. Dans le groupe du professeur Durand à Montpellier, la première partie de mon travail a été la synthèse de dérivés alkylamidines en faisant varier le linker et en introduisant un noyau aromatique dans la tête polaire des reversed amidines. Le but était d'étudier l'influence du noyau aromatique sur l'activité antipaludique des drogues ainsi que le développement de leurs prodrogues (chapitre IV). Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vitro et in vivo ont été mesurées. La seconde partie de mon travail a été la réalisation des essais de stabilité et de bioconversion des différentes prodrogues dissymétriques (chapitre V). Les différentes conditions utilisées ont été optimisées sur la pentamidoxime. / The objective of my PhD work was the synthesis of new antimalarial agents in order to develop a new chemotherapy to fight the emerging multi-drug resistant strains of Plasmodium falciparum malaria. Our choice has been the development of three new series of drugs: quinolones which inhibit the mitochondrial respiration process, benzamidines which inhibit hemozoin formation and alkylamidines which block phospholipid metabolism. Within the O'Neill group (Liverpool), the first part of my work has been focussed on the synthesis of 4-quinolone derivatives, varying the side chain (chapter II). The second part of my work has been the synthesis of dibenzamidine derivatives, varying the heterocyclic linker (chapter III). Within this work, the linker was modified in the following ways: alkoxy chain of pentamidine was replaced by the corresponding heterocycle to give four different series of compounds (thiazole, triazole, furane or aziridine). Three different parameters were studied for these derivatives: position of the amidine function on the aromatic ring, the angle between the two benzamidines and the position of the heterocyclic ring in the molecule. For these drugs, in vitro antimalarial activities have been measured. Within the Durand group (Montpellier), the first part of my work has been focussed on the synthesis of derivatives varying the linker of the bis-C-alkylamidines and introducing an aromatic ring in the polar head of the reversed amidines. The aim was to study the influence of the aromatic ring on the antimalarial activity of the drugs as well as the development of their prodrugs (chapter IV). For all these drugs and prodrugs, in vitro and in vivo antimalarial activities have been measured. The second part of my work has been based on the stability and bioconversion studies of different asymmetrical prodrugs (chapter V). The different conditions used for these studies have been optimised on the pentamidoxime.

La leishmaniose est une maladie infectieuse due à Leishmania, responsable de plus de 50 000 décès par an en ce qui concerne la forme viscérale (LV). La plupart des médicaments antileishmaniens se révèlent inefficaces (apparition de résistances avec la molécule de référence : la pentamidine) ou trop onéreux pour les patients (incidence principale en Inde). Il existe donc un réel besoin de nouveaux médicaments ne manifestant aucune résistance parasitaire, moins chers et administrables par voie orale. Dans cet objectif, plusieurs séries de monoamidoximes (de structure similaire à celle de la pentadimine) ont été synthétisées, en utilisant des réactions radicalaires médiées par l'acétate de manganèse (III), et sous irradiation micro-ondes. Des réactions pallado-catalysées ont permis de diversifier les structures obtenues : couplages de Suzuki-Miyaura et couplages originaux avec des dérivés de structure allyl alcool. Plusieurs amidoximes ont ainsi montré une bonne activité in vitro sur les formes promastigote et amastigote de Leishmania et une faible toxicité sur des lignées de macrophages, leur indice de sélectivité étant meilleur que celui de la pentamidine, utilisée comme référence. / Leishmaniasis is an infectious disease due to Leishmania : there are more than 50,000 deaths a year due to visceral form (VL). Most of antileishmanial drugs are either inefficient (too many resistances with the main drug : pentamidin) or too expensive for people (most of patients live in India). Thus, there is a real need for new drugs, without parasitical resistances, less expensive and orally administered. In this aim, several series of monoamidoxime, derivatives (pentamidine structure-like) have been synthesized using a free radical mechanism mediated by manganese (III) acetate under microwave irradiation. Palladium-catalyzed coupling reaction were also carried out for extensions of potential drugs : Suzuki-Miyaura reactions and original cross-coupling reactions involving allyl alcohol derivatives. Several amidoximes showed valuable in vitro activities toward Leishmania promastigote and amastigote forms,and low toxicity on macrophages, exhibiting a better selectivity index than pentamidine used as a drug compound reference.

Ce travail s'inscrit dans la recherche et le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique via la mise au point de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par l'acétate de manganèse(III). Deux problématiques ont dirigé nos recherches. Tout d'abord, nous avons développé une stratégie de synthèse de prodrogues analogues de la pafuramidine, molécule antileishmanienne. Ainsi, une 1ère série d'amidoximes a été obtenue à partir de β-cétosulfones par une synthèse multi-étapes faisant appel aux réactions i) de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par Mn(OAc)3 et ii) de couplages pallado-catalysées de Buchwald-Hartwig et de Heck. Suite à l'évaluation biologique in vitro sur Leishmania donovani et sur des cellules humaines, une 2ème série d'amidoximes et en particulier des monoamidoximes a été réalisée, ce qui a révélé une molécule présentant un index de sélectivité 40 fois plus élevé que celui de la pentamidine, médicament utilisé comme référence. Nous avons également mis au point un double couplage "one-pot" de Buchwald-Hartwig dans le but d'obtenir des produits dicouplés dissymétriques, précurseurs éventuels de futures diamidoximes. Dans une deuxième partie, nous nous sommes focalisés sur la synthèse de composés spirocycliques pouvant constituer un pharmacophore original. De ce fait, une stratégie de synthèse conduisant à divers noyaux tels des tétralines spirocycliques, des spirolactones, des spirobenzophénanthrédin-6(5H)-ones a été mise au point. Ce travail nous a également menés vers la synthèse de dérivés thiobarbiturates, analogues de composés anesthésiques ou anticonvulsivants. / This work focuses on the research and development of new therapeutic molecules through optimized radical cyclizations mediated by manganese(III) acetate. Two problematics directed our research. First, we developed analogous prodrugs of pafuramidine, an antileishmanial molecule. Thus, a 1rst series of amidoximes was obtained from β-ketosulfones by a multi-step synthesis involving i) radical oxidative cyclizations mediated by Mn(OAc)3 and ii) pallado-catalyzed Buchwald-Hartwig and Heck coupling reactions. The 1rst series being biologically evaluated in vitro, both on Leishmania donovani and human cells, a 2nd series and particularly monoamidoximes was prepared and revealed a molecule presenting a selectivity index 40 times higher than the one of pentamidine, used as reference drug compound. We also developed a one-pot double Buchwald-Hartwig coupling reaction in the aim to obtain dissymmetric dicoupled products, potential precursors of future diamidoximes. In a second time, we focused on the synthesis of spirocyclic compounds which could constitute an original pharmacophore. Therefore, we performed a synthesis allowing access to a wide variety of scaffolds such as spirocyclic tetralins, spirolactones, spirobenzophenanthridin-6(5H)-ones. This work allowed the synthesis of thiobarbiturates, analogous of anesthetic or anticonvulsive compounds.