Memoria para optar al título de Químico / Se describe un sencillo método de aminación reductiva, basado en la reacción de Leuckart. Este método permite no sólo la reducción del óxido de grafito, sino que también da lugar a grafeno funcionalizado con grupos amina, donde el grado de aminación es de 3.2% en peso, según análisis mediante XPS. El grupo funcional nitrogenado dominante es la amina primaria, pero también se observaron grupos tipo pirrólico y lactama. Se encontró que el grafeno funcionalizado con amina es un material semimetálico debido a la carencia de brecha de bandas, a diferencia del óxido de grafito que presenta una brecha de banda de 2.16 eV. Es sabido que los compuestos grafíticos mejoran las propiedades eléctricas y mecánicas de nanocompósitos con respecto a la matriz polimérica en su estado puro. En este estudio se utiliza el óxido de grafeno reducido y aminado químicamente como refuerzo en nanocompósitos a base de caucho natural, donde se obtienen nanocompósitos de NR/rGO-Am con conductividades eléctricas de hasta 1.5 S/m, muy superior al NR (10-11 S/m) / A very simple method of reductive amination, based on the Leuckart reaction, is reported. This method enables not only the reduction of graphite oxide, but also results in functionalized graphene with amine groups, where the amination degree is 3.2 at.% As determined by XPS. The dominant nitrogen functional group was primary amine, but pyrrolic and lactam-type groups were also observed. It was found that the amine-functionalized graphene is a semimetallic material because of the lack of band gap, unlike the graphite oxide that presented a band gap of 2.16 eV. It is known that the using of graphitic materials improves the electrical and mechanical properties of nanocomposites respect to the polymer matrix in its pure state. In this study, reduced and aminated graphene oxide by chemical reaction is used as reinforcement in natural rubber based nanocomposites, where NR / rGO-Am nanocomposites are obtained with electrical conductivities of up to 1.5 S / m, much higher than NR (10-11 S / m) / FONDECYT 1131139

Las reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno (C–N) son transformaciones fundamentales en la naturaleza y también procesos básicos para la preparación de moléculas y materiales relevantes a las actividades humanas. El desarrollo de reacciones nuevas y eficientes para la formación de enlaces C–N es, por lo tanto, de gran interés en los ámbitos académico e industrial. El progreso logrado en los últimos 20 años se ha enfocado, principalmente, en procesos de formación de enlaces Csp2–N; sin embargo, hay una creciente gama de reacciones catalizadas por metales de transición que permite la introducción de nitrógeno en estructuras alquílicas (formación de enlaces Csp3–N). Este artículo describe una selección de métodos catalíticos modernos para la formación de enlaces C–N. / Carbon-nitrogen (C–N) bond forming reactions are fundamental transformations in nature and also basic processes for the preparation of molecules and materials relevant to human activities. The development of new and efficient reactions for the formation of C–N bonds are therefore of great interest in academic and industrial settings. Progress in the last 20 years has focused mainly in Csp2–N bond forming processes; however, there is growing range of transition metal catalyzed reactions for the introduction of nitrogen in alkyl frameworks (Csp3–N bond formation). This article describes a selection of modern catalytic methods for the formation of C–N bonds.

La sida és una malaltia causada pel VIH, que ataca a les cèl·lules del sistema immunitari. Actualment s'estima que viuen uns 33 milions de persones infectades per aquest virus. La teràpia antiretroviral actual consisteix en combinacions de dues famílies de compostos: inhibidors de la transcriptasa inversa i inhibidors de la proteasa, ambdós dirigits a enzims específics produïts pel VIH. Una de les principals dificultats en el tractament antiretroviral és la ràpida evolució del virus, que li permet fer-se resistent als fàrmacs que s'utilitzen. Per tant, hi ha una necessitat contínua d'utilitzar nous fàrmacs anti­VIH en combinació amb els actuals, i haurien d'actuar preferentment en noves dianes del cicle de replicació del VIH. El descobriment dels cofactors cel·lulars implicats en l'entrada del VIH i una millor comprensió de les proteïnes de l'envolta que controlen el procés de fusió han renovat l'interès en les primeres etapes de la replicació del VIH com a dianes per a una intervenció terapèutica. L'entrada del VIH consta de 4 etapes interrelacionades: la unió del virus a la superfície cel·lular, la unió del virus al receptor CD4, la interacció del complex CD4-glicoproteïna de l'envolta amb el coreceptors d'entrada i la fusió virus-cèl·lula. Els principals coreceptors utilitzats pel VIH per a la seva entrada a la cèl·lula són els receptors de quimiocines CCR5 i CXCR4. En aquest àmbit s'han aprovat recentment dos nous fàrmacs, Fuzeon® (Hoffman-La Roche i Trimeris), que inhibeix la fusió del virus amb la cèl·lula, i Selzentry® (Pfizer), que és un antagonista de CCR5. S'han identificat agents que bloquegen CXCR4, entre els que destaca AMD3100. Tot i això, el seu desenvolupament s'ha abandonat per una toxicitat cardíaca i falta de biodisponibilitat oral, ambdues relacionades amb la seva elevada càrrega positiva a pH fisiològic. Per tant, es necessita disposar de nous inhibidors de la unió del VIH al coreceptor CXCR4 que solucionin aquests desavantatges. L'interès d'aquesta tesi és dissenyar una quimioteca combinatòria d'anàlegs al AMD3100 amb menor basicitat, que incorporin a la seva estructura les principals característiques d'aquest compost, un linker p-fenilenbismetilènic i sistemes heterocíclics. A partir de l'estructura dels compostos de la quimioteca dissenyada es desenvolupen i validen les rutes sintètiques necessàries per a la seva obtenció. A més, s'apliquen tècniques computacionals de selecció de diversitat per a explorar l'espai químic representat pels compostos de la quimioteca. A partir de les molècules actives identificades en aquest procés i inhibidors coneguts del coreceptor CXCR4 es desenvolupen models QSAR i farmacofòrics. Aquests models s'utilitzen per a realitzar un cribatge virtual de la resta de compostos de la quimioteca dissenyada i augmentar la probabilitat de seleccionar nous compostos amb activitat antiviral. Mitjançant aquest procediment s'han identificat nous inhibidors de CXCR4, un d'ells amb elevada activitat anti-VIH. A més, aquest compost només presenta quatre àtoms de nitrogen a la seva estructura, enfront dels vuit de l'AMD3100. / El sida es una enfermedad causada por el VIH, que ataca a las células del sistema inmunitario. Actualmente se estima que viven unos 33 millones de personas infectadas por este virus. La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa, ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH. Sin embargo, una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la rápida evolución del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos utilizados. Por lo tanto, hay una continua necesidad de usar nuevos fármacos anti-VIH en combinación con los actuales, que deberían actuar preferentemente en nuevas dianas del ciclo de replicación del VIH. El descubrimiento de los cofactores celulares implicados en la entrada del VIH y una mejor comprensión de las proteínas de la envoltura que controlan el proceso de fusión han renovado el interés en las primeras etapas de la replicación del VIH como dianas para una intervención terapéutica. La entrada del VIH consta de 4 etapas interrelacionadas: la unión del virus a la superficie celular, la unión del virus al receptor CD4, la interacción del complejo CD4­glicoproteína de la envoltura con los correceptores de entrada y la fusión virus-célula. Los principales correceptores utilizados por el VIH para su entrada en la célula son los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. En este ámbito se han aprobado recientemente dos nuevos fármacos, Fuzeon® (Hoffman-La Roche y Trimeris), que inhibe la fusión del virus con la célula, y Selzentry® (Pfizer), que es un antagonista de CCR5. Se han identificado agentes que bloquean CXCR4, entre los que destaca AMD3100. Sin embargo, su desarrollo se ha abandonado por una toxicidad cardiaca y falta de biodisponibilidad oral, ambas relacionadas con su elevada carga positiva a pH fisiológico. Por lo tanto se necesita disponer de nuevos inhibidores de la unión del VIH al receptor CXCR4 que solventen estas desventajas. El interés de la presente tesis es diseñar una quimioteca combinatoria de análogos al AMD3100 con menor basicidad, que incorporen en su estructura las principales características de este compuesto, un linker p­fenilenbismetilénico y sistemas heterocíclicos. A partir de la estructura de los compuestos de la quimioteca diseñada, se desarrollan y validan las rutas sintéticas necesarias para su obtención. Además, se aplican técnicas computacionales de selección de diversidad para explorar el espacio químico representado por los compuestos de la quimioteca. A partir de los compuestos activos identificados en este proceso e inhibidores conocidos del correceptor CXCR4 se desarrollan modelos QSAR y farmacofóricos. Estos modelos se utilizan para realizar un cribado virtual del resto de compuestos de la quimioteca diseñada y aumentar así la probabilidad de seleccionar nuevos compuestos con actividad antiviral. Mediante este procedimiento, se han identificado nuevos inhibidores de CXCR4, uno de ellos con elevada actividad anti-VIH. Además, este compuesto sólo presenta cuatro átomos de nitrógeno en su estructura frente a los ocho del AMD3100. / AIDS is a disease of the immune system caused by the human immunodeficiency virus (HIV). Today, about 33 million people live with this virus. Current antiretroviral therapies consist of combinations of two compound families: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, both directed to specific enzymes produced by the HIV. One of the major drawbacks in this antiretroviral treatment is drug resistance, produced by the rapid evolution of the virus. Hence there is a need to develop new anti-HIV drugs which should preferably act on new stages in HIV's life cycle. The discovery of cellular cofactors involved in the entry of HIV to host cells and a better comprehension of envelope proteins controlling the fusion process have renewed the interest in early steps of HIV replication as targets for therapeutic intervention. HIV entry to the cell can be dissected into 4 interrelated steps: virus attachment to the cell surface, virus binding to the CD4 receptor, interaction of the CD4-envelope glycoprotein complex with entry coreceptors and virus-cell fusion. The main HIV entry coreceptors are chemokine receptors CCR5 and CXCR4. In this context, two new drugs have recently been approved, Fuzeon® (Hoffman-La Roche and Trimeris), that blocks fusion of HIV with the cell, and Selzentry® (Pfizer), a CCR5 antagonist. Agents that block CXCR4 have also been identified, with AMD3100 as lead compound. However, the development of this compound has been discontinued due to cardiac toxicity and lack of oral bioavailability related to its high positive charge at physiological pH. Therefore, there is a need to develop new CXCR4 coreceptor inhibitors that will solve these limitations. The aim of this thesis is the design of a combinatorial library of AMD3100 analogues with lower basicity while preserving the main structural features of AMD3100, a p­phenylenic linker and heterocyclic systems. Synthetic routes for these compounds have been developed and validated. Moreover, computational diversity selection techniques have been applied to explore the chemical space represented by the library. Active compounds identified by this process and known CXCR4 inhibitors have been used in QSAR and pharmacophore modelling. Then, virtual screening of the rest of compounds in the library with these models has been applied to increase the probability of selecting new active compounds. This has led to the identification of new CXCR4 inhibitors, one of them showing high anti-HIV activity. Furthermore, the structure of this compound only includes four nitrogen atoms, in contrast to the eight in AMD3100.

[ES] En esta Tesis Doctoral se presenta la obtención de productos de alto valor añadido a partir de moléculas plataforma derivadas de la biomasa tales como HMF, glicerina, ácido levulínico y alcoholes grasos. Se ha llevado a cabo la síntesis de dioles con interés como monómeros para la obtención de polímeros biodegradables mediante acetalización del HMF con glicerina utilizando aluminosilicatos micro y mesoporosos como catalizadores ácidos heterogéneos. Los resultados obtenidos mostraron que la zeolita bidimensional (ITQ-2) y el material mesoporoso estructurado (MCM-41) poseen las características adecuadas para dicha reacción, pu-diendo llevarse a cabo el proceso deseado con una excelente conversión y selectividad a los acetales cíclicos. El estudio se ha podido extender al em-pleo de diferentes compuestos furánicos y glicoles. Por otra parte, se ha obtenido una nueva familia de surfactantes no iónicos derivados del HMF, mediante un proceso multietapa, que consiste en la eterificación selectiva de HMF con un alcohol graso dando lugar a un 5-alcoximetilfurfural, que posteriormente, se acetaliza con glicerina en pre-sencia de un catalizador ácido heterogéneo. El estudio mostró que la zeoli-ta BetaF, sintetizada en medio fluoruro y con una relación Si/Al = 100, po-see las propiedades de acidez y adsorción óptimas para llevar a cabo el proceso obteniéndose rendimientos y selectividades excelentes y minimi-zando al mismo tiempo la desactivación del catalizador. La zeolita Be-taF(100) se ha empleado con excelentes rendimientos en el proceso multi-etapa utilizando diferentes alcoholes grasos. Dichos compuestos surfactan-tes presentan valores de HLB comprendidos entre 4.9-6.6, y buena estabili-dad térmica, por lo tanto, podrían ser empleados como emulsionantes de agua en aceite (W/O) para diversas aplicaciones industriales. También, se ha llevado a cabo la síntesis de furfuril aminas N-sustituidas (productos de interés farmacológico), mediante aminación reductiva de aldehídos furánicos con aminas en presencia de catalizadores heterogé-neos basados en nanopartículas de Pd soportadas sobre carbón activo. El catalizador de Pd/C óptimo, con una carga metálica del 1 % en peso y un tamaño de partícula de 2.7 nm resultó ser estable y reusable en la reac-ción de aminación reductiva de HMF con diferentes aminas y amoniaco, así como, en la reacción en cascada utilizando nitrobenceno, para obtener diferentes 5-(hidroximetil)-2-furfuril aminas N-sustituidas con excelentes rendimientos y selectividades. Por último, se ha llevado a cabo síntesis quimioselectiva de precursores de surfactantes (4-alcoxipentanoatos de metilo) mediante eterificación reduc-tiva del levulinato de metilo con alcoholes grasos. Para ello se han em-pleado nanopartículas de paladio sobre diferentes soportes como cataliza-dor. Los catalizadores de Pd/C proporcionan los mejores resultados, siendo el catalizador óptimo el que presenta una carga metálica del 2.5 % en peso y tamaño de cristal alrededor de 10 nm. Se han obtenido surfactantes aniónicos mediante la saponificación de los 4-alcoxipentanoatos con exce-lentes propiedades tensioactivas. Además, la eterificación reductiva se ha extendido a otros compuestos carbonílicos y alcoholes grasos, todos ellos derivados de la biomasa para la obtención de biolubricantes con excelentes resultados. / [CA] En aquesta Tesi Doctoral es presenta l'obtenció de diferents productes d'un alt valor afegit partint de molècules plataforma derivades de la biomassa, tals com HMF, glicerina, àcid levul·linic i alcohols grassos. S¿ha dut a terme la síntesi de diols amb interés com monòmers per a l'obtenció de polímers biodegradables mitjançant l'acetalització de HMF amb glicerina. Els resultats obtinguts mostraren que la zeolita bidimensional (ITQ-2) i el material mesoporós (MCM-41) presenten les característiques adequades en aquesta reacció, podent dur-se a terme el procés desitjat amb una excel·lent conversió i selectivitat als acetals cíclics. L'estudi s'ha pogut estendre a l'ús de diferents compostos furànics i glicols. Per un altre costat, s'ha obtingut una nova família de surfactants no iònics derivats del HMF, mitjançant un procés multietapa que consisteix en l'eterificació selectiva del HMF amb un alcohol gras per donar un 5-alcoximetilfurfural, que posteriorment s'acetalitza amb glicerina en presència d'un catalitzador àcid heterogeni. L'estudi va mostrar que la zeolita BetaF, sintetitzat en medi fluorur amb una relació Si/Al = 100, posseeix les propietats d'acidesa i adsorció òptimes per a dur a terme el procés obtenint-se rendiments i selectivitats excel·lents, minimitzant al mateix temps la desactivació del catalitzador. La zeolita BetaF(100) s'ha empleat amb excel·lents rendiments en el procés multietapa utilitzant diferents alcohols grassos. Aquests compostos surfactants presenten valors de HLB compresos entre 4.9-6.6, i bona estabilitat tèrmica, per tant, podrien ser empleats com emulsionants d'aigua en oli (W/O) per a diverses aplicacions industrials. En altre capítol d'aquesta tesi, s'ha dut a terme la síntesi de furfuril amines N-substituïdes (productes d'interés farmacològic), per mitjà de l'aminació reductiva d'aldehids furànics amb amines en presència de catalitzadors heterogenis basats en nanopartícules de Pd sobre carbó actiu. El catalitzador de Pd/C òptim, amb una càrrega metàl·lica de l'1 % en peso i una grandària de partícula de 2.7 nm va resultar ser estable i reusable en la reacció d'aminació reductiva de HMF amb diferents amines i amoníac, així com, en la reacció en cascada utilitzant nitrobenzé, per a obtenir diferents 5-(hidroximetil)-2-furfuril amines N-substituïdes amb excel·lents rendiments i selectivitats. Per últim, s'ha dut a terme la síntesi quimioselectiva de precursors de surfactants (4-alcoxipentanoats de metil) mitjançant eterificació reductiva del levulinato de metil amb alcohols grassos. S'han emprat nanopartícules de pal·ladi sobre diferents suports com catalitzadors. Els catalitzadors de Pd/C proporcionen els millors resultats, sent el catalitzador òptim aquell que presenta una càrrega metàl·lica del 2.5 % en peso i grandària de cristall al voltant de 10 nm. S'han obtingut surfactants aniònics mitjançant la saponificació dels 4-alcoxipentanoats amb excel·lents propietats tensioactives. A més, l'eterificació reductiva s'ha estés a altres compostos carbonílics i alcohols grassos, tots ells derivats de la biomassa per a l'obtenció de biolubricants amb excel·lents resultats. / [EN] This Doctoral Thesis presents different improved catalytic pathways to-wards the production of high added value chemicals from platform mole-cules derived from biomass such as HMF, glycerol, levulinic acid and fatty alcohols. First, the synthesis of diols has been studied since they show great interest as monomers for the production of biodegradable polymers. These diols have been obtained by acetalization of HMF with glycerol using micro and mesoporous aluminisilicates as heterogeneous acid catalyst. The results obtained showed that the two-dimensional zeolite (ITQ-2) and the struc-tured mesoporous material (MCM-41) have the appropriate characteristics required for this reaction. The desired process can be carried out with an excellent conversion and selectivity to cyclic acetals. The study has been extended to the use of different furanic compounds and glycols. Secondly, a new family of non-ionic surfactants derived from HMF has been obtained by a multi-stage process. On the first step, the selective etherification of HMF with a fatty alcohol is carried out obtaining 5-alcoxymethylfurfural which is subsequently acetalized with glycerol in the presence of a heterogeneous acid catalyst during the second step. The study showed that zeolite BetaF synthesized in a fluoride medium and with a Si/Al = 100 ratio provides the optimal acidity and adsorption properties to carry out the process obtaining excellent yields and selectivities while min-imizing the deactivation of the catalyst. Next, BetaF(100) zeolite has been used with excellent yields in the multi-stage process using different fatty alcohols. These surfactant compounds present HLB values between 4.9-6.6 and good thermal stability, therefore, they could be used as water-in-oil (W/O) emulsifiers for diverse industrial applications. Thirdly, N-substituted furfuryl amines (products of high interest for phar-macology) have been synthetized by reductive amination of furanic alde-hydes with amines in the presence of heterogeneous catalysts. These cata-lysts are based on Pd nanoparticles supported on active carbon (Pd/C). The optimal Pd/C catalyst, with a metallic load of 1 % by weight and a particle size of 2.7 nm showed high stabillity and reusability in the reductive amina-tion reaction of HMF with different amines and ammonia, as well as, in the cascade reaction with nitrobenzene, to obtain different 5-(hydroxymethyl)-2-furfuryl N-amines substituted with excellent yields and selectivities. Finally, chemoselective synthesis of surfactant precursors (methyl 4-alcoxypentanoates) has been carried out by reductive etherification of me-thyl levulinate with fatty alcohols. For this purpose, palladium nanoparti-cles have been used on different supports as a catalyst. The Pd/C catalysts show the best results. Different metallic loadings were tested, being the optimal the catalyst with 2.5 % in weight and crystal size around 10 nm. By employing this catalyst anionic surfactants have been obtained by saponifi-cation of 4-alcoxypentanoates with excellent surfactant properties. In addition, reductive etherification has been extended to other carbonyl compounds and fatty alcohols, all derived from biomass to obtain biolubri-cants with excellent results. / En primer lugar, me gustaría agradecer al Instituto de Tecnología Química como institución y más concretamente a las personas responsables que me otorgaran la beca predoctoral Severo Ocho “La Caixa” la cual, me ha permitido llevar a cabo el desarrollo de mi Tesis Doctoral. Extender este agradecimiento a la entidad de La Caixa por su programa de becas. / García Ortiz, A. (2019). Zeolitas y metales soportados como catalizadores para la obtención de productos de química fina a partir de la biomasa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/130212 / TESIS