Récemment, de nombreux efforts ont été consacrés au développement d'oligonucléotides synthétiques pour des applications thérapeutiques et de diagnostique variées. Les oligonucléotides modifiés peuvent inhiber sélectivement l'expression des gènes en se liant spécifiquement à des séquences d'ADN et/ou d'ARN ciblées à travers les stratégies antigène, antisens ou d'ARN interférent. Les aminoxy peptides forment facilement des structures secondaires bien définies comme des alpha-, béta-, gamma-turns ou des hélices, ce qui nous a inspiré pour concevoir de nouveaux oligonucléotides modifiés dans le but d'étudier leurs propriétés physico-chimiques et biologiques. Au cours de ce travail, la synthèse de nucléosides aminoxy acides et de leurs oligomères a été entreprise en séries ribose et désoxyribose. Dans la première partie, les fonctions aminoxyle, acide carboxylique et aldéhyde ont été introduites sur la partie osidique de la thymidine. Différents nucléosides monofonctionnalisés ont été synthétisés à l'aide notamment des réactions de Mitsunobu, d'O-allylation et d'oxydation. Les nucléosides monomères ont ensuite été couplés entre eux conduisant aux nouveaux dinucléosides liés par liaison N-oxy amide, oxime et aminoxy. Dans la seconde partie, la synthèse de différentes uridines aminoxy acides a été étudiée à partir de l'uridine, des 2,2'-anhydro et 2,3'-anhydro uridines. Une uridine aminoxy ester a pu être obtenue en passant par la 3'-oxo uridine via une homologation (réaction de Wittig) et l'introduction de la fonction oxyamine en position 5' par une substitution nucléophile du dérivé iodé. En parallèle, dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire sur la synthèse des glycoamino acides, nous avons synthétisé des C-glycosyl aminoxy acides jamais décrits dans la littérature, dans le but de générer de nouveaux mimes de glycopeptides. A partir du C-allyl glucopyranoside perbenzylé, deux C-glucosyl aminoxy acides diastéréoisomères ont été préparés.

Le PNA est un des mîmes d’ADN les plus prometteurs en biologie moléculaire et génomique fonctionnel, pour des applications en tant que biosenseur ou encore dans son utilisation pour du diagnostique et de la détection. Les PNAs sont résistants aux nucléases et aux protéases et s’apparient à leurs complémentaires ADN et ARN selon les règles de Watson Crick, Hoogsteen ou Hoogsteen inverse. Cependant, les PNAs ont une faible solubilité et une pauvre absorption cellulaire qui leurs empêchent d’être utilisés dans des applications thérapeutiques. Différentes modifications ont été apportées pour améliorer ces propriétés. Notre travail consiste à synthétiser une nouvelle génération d’oligonucléotides modifiés : les N-oxy PNAs, avec un lien N-oxy amide au lieu du lien amide. Ce changement peut apporter de nouvelles liaisons hydrogène et donne la possibilité de fonctionnaliser l’azote de la fonction N-oxy amide, stable vis-à-vis des hydrolyses enzymatiques et chimiques. Différentes méthodes de synthèse de nucléoaminooxy esters protégés orthogonalement sont présentées depuis la L-sérine ou la L-méthionine. Les bases nucléiques sont liées au squelette par des liens N-oxy amide, amide ou triazole. Différents dinucléo N-oxy peptides ont également été préparés depuis la L-méthionine. Un deuxième projet en collaboration avec LBPA est entrepris pour déterminer la structure secondaire de l’ARN. Des sondes chimiques, des Ribosondes, ont été préparées afin d’identifier les nucléotides dont les bases nucléiques sont appariées et celles qui ne le sont pas. / The PNA is one of the most successful DNA mimics for molecular biology and functional genomics, DNA diagnostic and detection, and biosensor applications. PNAs, being resistant to nucleases and proteases, bind to complementary DNA and RNA obeying Watson-Crick, Hoogsteen or reverse Hoogsteen base pairing rules. However, PNA has poor water solubility and a lack of cell permeability which prevent its therapeutic application. Different modifications have been made to improve these properties. Our work consists to synthesize a new generation of modified oligonucleotides: the N-oxy PNA, with an N-oxy amide bond in place of amide one. This change could bring new hydrogen bonds and the possibility to functionalize the nitrogen of the N-oxy amide function which is stable to enzymes and chemical hydrolysis. Different practical methodologies are presented for the synthesis of different orthogonally protected nucleoaminooxy esters from L-serine or L-methionine, with nucleobase linked through N-oxy amide, amide or triazole. Some dinucleo N-oxy peptides have also been prepared from L-methionine. A second project with LBPA is undertaken to determine the secondary structure of RNA. Chemical probes, the Ribosondes, have been synthesized to identify nucleotides with nucleic bases paired and unpaired.

Récemment, de nombreux efforts ont été consacrés au développement d’oligonucléotides synthétiques pour des applications thérapeutiques et de diagnostique variées. Les oligonucléotides modifiés peuvent inhiber sélectivement l’expression des gènes en se liant spécifiquement à des séquences d’ADN et/ou d’ARN ciblées à travers les stratégies antigène, antisens ou d’ARN interférent. Les aminoxy peptides forment facilement des structures secondaires bien définies comme des alpha-, béta-, gamma-turns ou des hélices, ce qui nous a inspiré pour concevoir de nouveaux oligonucléotides modifiés dans le but d’étudier leurs propriétés physico-chimiques et biologiques. Au cours de ce travail, la synthèse de nucléosides aminoxy acides et de leurs oligomères a été entreprise en séries ribose et désoxyribose. Dans la première partie, les fonctions aminoxyle, acide carboxylique et aldéhyde ont été introduites sur la partie osidique de la thymidine. Différents nucléosides monofonctionnalisés ont été synthétisés à l’aide notamment des réactions de Mitsunobu, d’O-allylation et d’oxydation. Les nucléosides monomères ont ensuite été couplés entre eux conduisant aux nouveaux dinucléosides liés par liaison N-oxy amide, oxime et aminoxy. Dans la seconde partie, la synthèse de différentes uridines aminoxy acides a été étudiée à partir de l’uridine, des 2,2’-anhydro et 2,3’-anhydro uridines. Une uridine aminoxy ester a pu être obtenue en passant par la 3’-oxo uridine via une homologation (réaction de Wittig) et l’introduction de la fonction oxyamine en position 5’ par une substitution nucléophile du dérivé iodé. En parallèle, dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire sur la synthèse des glycoamino acides, nous avons synthétisé des C-glycosyl aminoxy acides jamais décrits dans la littérature, dans le but de générer de nouveaux mimes de glycopeptides. A partir du C-allyl glucopyranoside perbenzylé, deux C-glucosyl aminoxy acides diastéréoisomères ont été préparés. / Much recent efforts have been devoted to the development of synthetic oligonucleotides for various therapeutic and diagnostic applications because of their capability to cause selective inhibition of gene expression by bonding to the target DNA/RNA sequences through antigen, antisense and RNA interference. The easy formation of well-defined structures like alpha-, béta-, gamma-turns or helical structures of N-oxy peptides promoted us to design new modified oligonucleotides so as to study their physico-chemical and biological properties. During this work, synthesis of different nucleosides aminoxy acids as well as their oligomers has been investigated. In the first part, aminoxy, carboxylic acid and aldehyde functions were introduced into the sugar ring of thymidine and different monofunctionalized nucleosides were obtained thanks to Mitsunobu, O-allylation and oxidation reactions. Different nucleoside monomers were then linked together, leading to novel dinucleosides with N-oxy amide, oxime or aminoxy linkage. In the second part, preparation of different uridines aminoxy acids was studied by using uridine, 2,2’-anhydro and 2,3’-anhydro uridines as starting materials. An uridine aminoxy ester was obtained from 3’-oxo uridine, through homologation with Wittig reaction and introduction of the oxyamine function by nucleophilic substitution of the 5’-iodo derivative. In parallel, as a continuing program in the laboratory on the glycoamino acids synthesis, we have synthesized novel C-glycosyl aminoxy acids in order to generate new mimes of glycopeptides. From perbenzylated C-allyl glucopyranoside, two diastereomeric C-glucosyl aminoxy acids have been successfully prepared.